靶向治疗与同病异治

【摘要】肿瘤的个体化治疗是今后发展的方向,靶向治疗是临床关注的热点。同病异治是中医的基本治疗法则,它与靶向治疗有不谋而合之处。本文就中西医对靶向治疗和同病异治的认识基础加以剖析,指出其异同点,为中西医结合提供有益的探索和方法。

【关键词】靶向治疗;同病异治;分子生物学;机理

【中图分类号】R273【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)18-017-3

在个体化成为时尚的今天,有一种概念需要引起大家的注意:即癌症的无效治疗。在手术方面存在无效“开关”,在化放疗方面也存在无效放疗和无效化疗,在分子靶向治疗方面也同样存在无效治疗的问题。

进入21世纪,以细胞病理学为基础的医学模式逐渐向分子医学模式转变。肿瘤的基础和临床研究也在这一背景下不断发展。主要表现在以下几个方面:第一,临床医生按患癌分子分型对患者采取不同的治疗策略。第二,根据药物基因组学的研究成果实现个体化用药,如根据患者的分子遗传学特征、筛选易感基因以控制易感人群。第三,应用标志物开展的筛查和早期诊断,目前的趋势是研究蛋白质芯片以检查患者的血样。各种癌基因表达谱的研究已检出众多癌相关基因,对不同个体、组织、细胞周期、发育分化阶段、病变、刺激等条件的细胞内mRNA进行检测,综合分析和判断,将某个或几个基因与疾病联系起来。另外,蛋白质组学技术的进步也为癌症筛查提供了有效地工具。蛋白质组学技术可高通量地筛选肿瘤不同发展阶段基因表达的蛋白质,发现大量有诊断价值的标志物,这有望提高筛查的特异性和敏感性。第四,更多有效的分子靶向药物将被研发、上市。临床医师可有针对性地选择这些靶向药物,应用于有效人群。如检测KRAS基因是否突变,可选择恰当的患者使用TKI药物。第五,应用药物基因组学、代谢组学结果预测药物治疗的敏感性和患者的预后。我们应该相信,这一领域的研究对临床医生选择最佳治疗方案、提高药物治疗的有效率、避免严重毒性反应具有重要意义,也将开辟个体化治疗的新纪元。

中医认为,一病有数证,同一病证,可因人、因时、因地的不同,或因正邪消长、病情发展、病机变化、证型各异,治疗时就应根据不同的情况,采取不同的治法。这就叫“同病异治”。有关同病异治这一治疗原则早就存在于中医理论体系之中。《素问·病能论》中论及“有病颈痈者,或石治之,或针灸治之,而皆已,其真安在?岐伯曰:此同名异等者也。夫痈气之息者,宜以针开除去之;夫气盛血聚者,宜石而泻之。此所谓同病异治也”。此处即说明同为一种病,因其病所处阶段不同,病机不同,而用不同药物施治,这就是同病异治之理。中医认为在疾病发生发展过程中,同时存在基本病机变化和相关病机变化的内容,即体内物质异常运动必然处于不断的发展变化之中。对于患同一疾病的不同患者,它们虽然有相同的基本病机变化,但相关病机变化却是多样的,不尽相同的,这是由广泛病理量变的不均衡性、多样性决定的,是个人禀赋体质与后天所受多种因素(情志、六淫、病理实邪、饮食、劳逸、地理、气候)长期缓慢影响的结果。在相关病机变化多样性的影响下,疾病的具体病机变化内容就会有所不同,这样对不同患者或者疾病的不同阶段,针对具体病机变化的不同内容,相应的治疗就是同病异治,“同病异治”现象反映出相关病机变化的多样性对具体病机变化、具体病情有重大影响。例如:肺癌在治疗前可分为:阴虚毒热型,气阴两虚型,痰热壅肺型,气血瘀滞型,脾虚痰湿型,水饮内停型;手术后分为:肺气虚型,肾不纳气型;放疗后分为:肺燥阴虚型,痰热壅肺型,热毒伤肺型,气阴两虚型;化疗后分为:脾胃受损型,肺脾气虚型,气血两虚型,肺肾两虚型。中医的“同病异治”具有普遍性,还由于中医对疾病的认识和诊断治疗的方法是整体诊察,司外揣内、见微知著等方法,是宏观观察,总体判断,具有模糊性。然而肿瘤靶向治疗的实践研究,进一步表明中医这一治疗理念的科学性。

现代医学随着分子病理学的研究进展,人们越来越多的意识到肿瘤的异质性。例如:非小细胞肺癌(NSCLC),对于不同组织学或不同分子生物学特点的NSCLC的治疗研究也逐渐增多。Scagliotti在2007年第12届世界肺癌大会上报道了迄今为止最大样本量的Ⅲ期随机对照试验,在1725例晚期NSCLC中比较培美曲塞/顺铂和吉西他滨/顺铂的疗效,两组总体生存均为10.3个月,作为非劣效研究培美曲塞/顺铂不差于吉西他滨/顺铂;但此试验的一个重要点是该试验是第一个预设不同组织学类型分析的Ⅲ期研究;在总体疗效一致的情况下,在非鳞癌中的生存分别为12.6月和10.9月,有统计学差异;而在鳞癌中吉西他滨/顺铂好于培美曲塞/顺铂,中位生存分别为10.8月和9.4月。这也证实了不同组织学类型的NSCLC对不同药物疗效上的差异。这种差异应该是来自两个方面:一是肿瘤分子生物学特点的差异,二是不同药物的作用点的差异。基础研究显示这种疗效差异和肿瘤组织的胸苷酸合成酶(TS)的表达有关,TS表达低则培美曲塞疗效好,反之则相反。而非鳞癌的TS表达远低于鳞癌的表达。作为NSCLC,同一基因的表达差异有时也决定了药物的疗效差异,在这方面研究最多的是DNA修复交叉互补基因1(ERCC1)和核苷酸还原酶调节因子1(RRM1)。基础研究显示ERCC1的表达水平常与铂类疗效呈负相关,而RRM1的表达水平则于吉西他滨疗效负相关。Simon发表的随机Ⅱ期试验结果证实了根据相关基因的不同表达选择性用药的合理性,在该研究中,根据ERCC1和RRM1表达选择用药的客观有效率,中位生存及1年生存率分别为13.3月和44%,明显好于非选择人群的研究。随后Ccbo报道了第一个依据ERCC1mRNA表达水平的前瞻性Ⅲ期随机对照试验,在包括了444例晚期NSCLC的患者随机入组,对照组使用多西他赛/顺铂标准方案,试验组根据ERCC1的水平来选择用药。ERCC1低表达者选用方案同对照组;而ERCC1高表达组选用多西他赛/吉西他滨。主要终点为客观有效率;结果试验组有效率为50.7%明显好于对照组39.3%,这在某种程度上也说明了这种选择的合理性。再例如:EGFR突变型NSCLC具有不同的生物学行为,对EGFR-TKI尤其敏感。NEJGS002研究比较了EGFR突变患者使用吉非替尼与使用紫杉醇+卡铂标准方案的疗效,其主要终点为PFS。结果显示,标准化疗方案与吉非替尼治疗的PFS差异显著,分别为166天和317天。在EGFR突变患者中,吉非替尼治疗患者获得的缓解率在70%以上,与既往报道的结果相符,而紫杉醇+卡铂标准方案的缓解率仅为30%左右。由上察知,现代医学根据基因突变、受体和关键的酶的差异,进行个体化的“同病异治”与中医不谋而合。

当然,由于中医理论和西医理论所基于的认识角度不同,所以病因、病位、病症、病性乃至病名等概念在中西两套理论中所赋予的含义有很大不同,但又互为联系。如病因,中医主要分为外感(如六淫、疠气等)、内伤(如七情、劳倦、痰瘀、虫等);西医通常分为外来致病因素(机械、物理、化学、生物等),缺乏机体所必须的物质或条件(营养、内分泌等),机体本身反应性的改变(过敏等)。病位,中医除了“五脏六腑”的概念外,还有气、血、三焦、命门、六经、营卫、阴阳等独特概念。病症,包括患者自我不适之描述及医生检查之体征,如仅“发热”一症,西医仅以体温表为度,中医即有高热、低热、潮热、烦热、晡热等不同。体症方面,中医多通过望、闻、问、切手段而获得,西医多借助于一系列的现代化检查、实验设备而获得。病性,中医根据分析疾病阴阳、表里、寒热、虚实以及气血津液代谢失常等不同变化概括归纳为某种证型,而西医多概述疾病过程中机体产生的形态结构、功能、生物化学等方面的变化。中医辨证理论的独特性,就是取决于构成中医病证的基本要素具有一定的独特性。

但是,无论是中医“证(或病)”的概念,还是西医“病”的概念,都是由病因、病位、病症、病性、病名等几个基本要素、基本环节构成,按照一般规律,由于某种致病因素发作于人体某些部位,表现出相应的症状与体征,医生根据所收集的有关临床资料,借助各种有效的方法手段,辨别疾病和性质(中医多归纳为证型,西医多归纳为病状描述),最后冠以疾病名称(下诊断)。因此,中医的辨证(病)过程与西医的诊病过程,其实质是统一的,都是认识疾病的过程,都必须从最基本的辨症状(表现)入手,辨别疾病的病理变化过程。“同病异治”的方法正确处理了因、位、症、性等之间辨证关系,它不仅是中医治疗的一个根本法则,同样也充分体现在西医的治疗过程中,因此,“同病异治”可以作为中西医结合的一个桥梁而深入研究。

近年来,中药在肿瘤治疗中的多靶点效应正在得到广泛的认可。中医药对肿瘤的影响也从最初的免疫功能调节研究,发展到了今天的抗肿瘤血管生成,诱导细胞凋亡,抑制端粒酶活性等研究。随着分子生物学理论不断深入研究,中医药实验研究的蓬勃开展,也使我们对中药在抑制肿瘤生长,防止肿瘤转移的分子机制有了初步的认识。如:1.抑制肿瘤血管生成:人参皂苷Rg3是人参根浸出液中的一种有效活性成分,具有抗肿瘤转移作用。何芳等采用人肝癌Bel-7402细胞株,种植24只雄性裸鼠皮下,随机均分成4组:联合用药组,Rg3组,三氧化二砷组及对照组。该实验应用免疫组化法发现Rg3组肿瘤内微血管密度(MVD)的表达明显低于对照组(P<0.001),提示Rg3能明显抑制肿瘤的血管生成。高勇等利用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)和小鼠Lewis肺癌模型观察人参皂甙Rg3对肿瘤血管生成的抑制作用,研究结果表明,可以通过Rg3下调肿瘤细胞产生的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)而对模型肿瘤新生血管形成具有明显的抑制作用。康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取的有效抗癌活性物质,已加工制成了可供静脉和动脉注射的新型抗癌注射剂,在肿瘤临床治疗上已广泛应用。李大鹏对其是否具有抗肿瘤血管生成的作用进行了研究。研究者采用无血清培养基中三维胶原凝胶培养主动脉环,共2～8d,分3组(对照组、VitE组、康莱特组),每组8个血管环,利用倒置显微镜观察血管生成情况。结果发现康莱特能明显抑制新生血管生成,加快血管进入衰退期,抑制作用明显优于VitE,说明抑制血管生成是康莱特抗肿瘤的途径之一。川芎是著名的活血化瘀抗肿瘤中药。陈刚等用C57BL小鼠接种Lewis肺癌细胞造模,应用川芎嗪注射液50、100、200mg·kg-1·d-1腹腔注射21d后,检测肿瘤体积、重量、肺转移灶数及微血管密度,并用WesternBlot法和免疫组化法分析肿瘤细胞VEGF的表达,结果显示川芎嗪能减少小鼠Lewis肺癌肿瘤体积、重量和肺转移灶数,并能降低肿瘤微血管密度,抑制肿瘤细胞VEGF的表达。2.诱导细胞凋亡:细胞凋亡是由于机体内、外环境变化或死亡信号触发,在基因调控下引起细胞主动死亡的过程。肿瘤不仅是细胞增殖和分化异常的疾病,也是细胞凋亡异常的疾病。研究证实,中药可在不同程度上诱导肿瘤细胞凋亡。榄香烯是莪术中的主要成分,经复合乳化剂而制备的抗肿瘤药物,其可以阻滞宫颈癌HeLa细胞在G2/M期,降低HeLa细胞分裂能力,抑制其增殖,并且随剂量增大到一定阈值,可发挥强烈的抗肿瘤作用,对于临床治疗宫颈癌具有指导意义。姜黄素是从中药姜黄中提取出来的有效成分,有研究报告其可抑制细胞蛋白激酶C和酪氨酸蛋白激酶的活性,从而诱导细胞凋亡。陈宏等采用口丫啶橙荧光染色、透射电镜观察、流式细胞仪测定及DNA凝胶电泳等技术研究姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的作用,结果显示经姜黄素20uM处理24h肿瘤细胞即可发生凋亡,凋亡率达32.6%。3.抑制端粒酶活性:端粒酶(telomerase)是一种RNA逆转录酶,是由RNA和蛋白质组成的一种核糖核蛋白复合物,存在于干细胞、精原细胞和绝大多数恶性肿瘤细胞中。端粒酶具有逆转录酶活性,能以自身RNA亚单位为模板合成端粒DNA,维持细胞染色体端的活性,从而使细胞具有无限增殖性。Kim等通过实验发现肿瘤组织中端粒酶活性表达呈阳性,而正常组织中端粒酶活性表达呈阴性。肿瘤细胞由于缺乏调节端粒酶的机制,因而有无限增殖的能力。因此抑制端粒酶活性成为治疗肿瘤的一个靶点。苦参碱是中药苦参抗肿瘤的主要活性成分之一,将不同浓度的苦参碱加入肝癌细胞株HepG-2细胞,发现苦参碱在750μg/ml浓度可抑制端粒酶活性,明显下调人类端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子的表达。张莉萍等采用PCR-Elisa方法研究了苦参碱对K562细胞株端粒酶活性的影响,结果显示,苦参碱作用后的K562细胞端粒酶活性明显受抑制,且呈剂量依赖性。宋利琼等通过对莪术油、莪术油联合干扰素作用小鼠宫颈癌细胞的研究,比较各组间端粒酶活性和细胞凋亡率,结果显示莪术油可明显抑制宫颈癌细胞的端粒酶活性和诱导肿瘤细胞凋亡。

随着研究的不断深入,恶性肿瘤的治疗已由最初的细胞毒性药物过渡到分子靶向调节治疗。靶向治疗的迅速发展已经改变了恶性肿瘤传统的治疗模式,并展示出良好的发展前景。然而,由于目前研究开发的靶向治疗药物主要针对单个靶点,而大多数恶性肿瘤都是多靶点多环节的调节过程,单一的阻断一个受体或一条信号通路来治疗恶性肿瘤是不客观的。因此,如何进行多靶点联合阻断是分子靶向治疗发展的新方向。中医药在治疗肿瘤上有其特殊优势。单味中药和中药复方具有多种有效成分,奠定了中药多靶点、多环节、多部位效应的物质基础,而中药的多性味、多归经和中药分子的多样性则显示了传统中药多靶点效应的固有特性。因此,在中医“同病异治、异病同治”理论指导下,结合分子生物学现代技术,深入研究恶性肿瘤中医药多靶点联合治疗的机制,将有希望成为肿瘤治疗和抗复发、转移的重要手段。

然而,中医药抗肿瘤由于中药成分复杂,对其多靶点追踪还是一个难题。多味中药的不同组合及一味药在多个方剂中抗肿瘤作用机制尚未能阐明。相比西药的靶向抗肿瘤研究,在中药多靶点治疗肿瘤方面亦有诸多问题困扰着我们,如为什么单纯中药抑制肿瘤生长疗效欠理想,针对同一靶点治疗肿瘤,中药的作用效力如何提高,如何多层面、多学科相结合将中药复方抗肿瘤机制研究推向一个新的水平等。解决了以上问题,将可能在中药抗肿瘤研究方面取得质的飞跃。靶向治疗与同病异治的联系将更加密切。

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