肿瘤相关抗原及抗体作为肿瘤标志物的研究及应用现状

【摘要】 早期诊断和早期治疗仍然是防治肿瘤与降低死亡率的最有效的方法。但目前都没有达到灵敏度高、特异性强的理想要求。在过去的十年几中，肿瘤被证实具有免疫原性，肿瘤相关抗原与自身抗体可以作为一种免疫学的指纹，指征肿瘤发展的病理进程。肿瘤自身抗原或自身抗体在肿瘤的早期诊断与预后中的应用发展迅速，巨大的潜力开发为肿瘤常规诊断方法。

【关键词】 肿瘤相关抗原；自身抗体；早期诊断

1 肿瘤的诊断

恶性肿瘤仍是危及人类生命健康的重要疾病，早期诊断和早期治疗是防治肿瘤与降低死亡率的最有效的方法。

如今肿瘤的标准诊断仍然依赖物理检查（如X-射线、超声、核磁共振、CT等）或者组织活检。物理检查敏感性低，对浸润性癌和小的或弥散性癌不敏感。肿瘤标志物（Tumor marker，TM）检测具有方便、快捷、低侵害等优点，在肿瘤筛选、诊断、预后判断等方面越来越受到关注。TM存在于病人的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法测定，且对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发以及预后评价具有一定的价值^[1]。

2 肿瘤标志物

肿瘤标志物（TM）是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质。理想的肿瘤标志物应灵敏度高，特异性好，能够明确的区分肿瘤患者与非肿瘤患者；针对某一种肿瘤，具有组织器官特异性，能对肿瘤进行定位；与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关；能监测肿瘤治疗效果和肿瘤的复发；能预测肿瘤的预后^[2]。

从1846年Bence-Jones发现本周蛋白作为多发性骨髓瘤的实验室诊断依据以来，肿瘤标志物（TM）的研究已有100多年的历史，但直到1963年Abelev发现甲胎蛋白（AFP），1965年Gold和Freeman发现癌胚抗原（CEA）以后，TM测定才在临床广泛应用。可用各种癌细胞和与癌有关的可溶性抗原制备单克隆抗体，建立一些特异性较强的肿瘤标志。

肿瘤标志物大致分为以下几类：癌胚性抗原；肿瘤相关抗原及相应自身抗体、激素、受体、酶及同工酶、血清或组织蛋白、癌基因及其产物、多胺等其他生物分子。其中发展最为迅速的为肿瘤相关抗原（Tumour-associated antigens，TAAs）及肿瘤相关抗体（Tumour-associated antibodies，TAbs）。

3 肿瘤相关抗原及自身抗体

肿瘤抗原分为肿瘤特异抗原（Tumor specific antigens）和肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigens）。肿瘤特异抗原仅存在与肿瘤细胞中，不存在于其他任何细胞中；而肿瘤相关抗原存在于某些肿瘤细胞中，也存在于一些正常细胞中。然而，这种分类方式并不完美，因为没有确凿这证据证明人体自然发生的肿瘤有肿瘤特异性抗原。许多抗原最初被认为是肿瘤细胞特有的，但最终被发现在一些正常细胞中也有表达。

肿瘤起始会产生突变或异常表达的蛋白，可以作为抗原激起免疫应答，产生自身抗体。这一发现，使得利用血清学方法，早期诊断肿瘤成为一种可能。肿瘤相关抗原的免疫原性主要来自突变的氨基酸序列所暴露出的非自身抗原表位，也与选择性剪切、在成年人体内表达胚胎性蛋白、凋亡或坏死过程的失调、不正常的细胞定位（如核蛋白被分泌）等有关。翻译后修饰，如蛋白水解裂解、磷酸化、糖基化，也对TAAs的免疫原性起作用。

我们最初对自身抗体的认识来自于对系统性自身免疫疾病（如，系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎等）发病机制的研究。除了极个别情况，自身抗体并不是自身免疫病的致病原，而是系统性自身免疫发展进程的指征。血清中的自身抗体对细胞内蛋白反应（统称抗细胞核自身抗体，Antinuclear auto antibodies）并非系统性自身免疫病独有的特征，它还存在于其他涉及免疫系统的疾病中。肿瘤相关抗原及其相应的自身抗体可被用作肿瘤诊断与预后的生物标记。与传统的肿瘤标志物（AFP，CEA，CA-19-9，CA-15-3，和CA-125等）是由大量肿瘤细胞释放的可溶蛋白不同，肿瘤相关抗原与抗体可以在临床诊断数月甚至数年之前被检测到。

4 肿瘤相关抗原的研究技术

大部分自身抗体的特异性并不理想，所以选择适当的方法寻找TAA是很关键的。目前，应用于探测新TAA的技术手段主要有噬菌体展示技术（Phage display），重组表达cDNA克隆的血清学分析技术（Serological analysis of recombinantly expressed cDNA clone，SEREX），血清蛋白质组学分析技术（Serological Proteomics Analysis，SERPA）等。

蛋白质微阵列技术（Protein microarrays）成为高通量的研究蛋白质或肽段之间相互作用的有效方法，目前也被应用于发现肿瘤抗原和分析肿瘤抗原的特性。

5 肿瘤相关抗原及其自身抗体在肿瘤诊断中的应用

TAAs自身抗体在肿瘤早期诊断中的应用，受到种种因素的制约，如低频性、及在大部分肿瘤中的异质性。单独某一种肿瘤相关抗原缺乏足够的敏感性和特异性，这种不足被利用一组TAAs同时检测多种自身抗体的方法弥补。

6 总结

由于目前主要只能用于肿瘤的辅助诊断；不能单凭TM超过参考范围而进行诊断；也不提倡对无症状人群进行筛查。人们迫切得需要发现敏感性和特异性均比较理想的肿瘤标志物。

血清肿瘤相关抗原及自身抗体测定是一种简单快速的分析方法，仅需几微升的血清，而且可以在更早的是时期发现肿瘤的存在，具有巨大的潜力开发为肿瘤常规诊断方法。在过去的十年中许多从事TAA筛选的研究小组，已经阐明了多组潜在标记组合，并取得了较大的成功。相信不远的将来，肿瘤相关抗原与自身抗体可作为新的肿瘤标志物，应用在肿瘤的常规临床诊断。

参考文献

[1] 陈允硕，吴健民.肿瘤标志物临床检测的基本原则（建议稿）[J].中华检验医学杂志，2004，27（006）：393-393.

[2] 吴健民.对肿瘤标志物的再认识[J].中华检验医学杂志，2005，28（001）：11-13.