Hedgehog信号通路的研究进展

[摘要] Hedgehog （Hh）蛋白可以调节后生胚胎以及成体结构，Hh信号通路失调可以导致多种疾病的发生。现有的Hh信号通路包括以调节Gli家族蛋白为主的所谓的经典途径，但是也有最近的一些研究提示Hh信号存在着非依赖Gli蛋白家族的所谓的非经典途径。本文探讨Hh可能的信号通路。

[关键词] 猬因子；信号通路；经典途径；非经典途径

[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）02（c）-0021-02

Hedgehog（Hh）基因在后生的细胞结构发育和维持的过程中起着至关重要的作用[1]，Hh可以维持正常的细胞增殖，调节不同类型的祖细胞的分化，保持成体干细胞的自稳态。如果Hh信号通路失调可以引起多种类型的癌症[2]，如基底细胞癌、肺癌、胰腺癌等[3-4]。因此，Hh信号通路的研究对临床治疗以及新型抗癌药物的开发研发有着积极重要的作用。本文在此对Hh信号通路的分类及其可能生物学功能进行综述。

1 Hedgehog基因概述

1980年，Ntlsslein-Volhard等在对果蝇发育研究的过程发现了一种基因，由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺状突起，形似刺猬，后命名为猬因子。脊椎动物体内发现了3种Hh家族的成员：Sonic hedgehog（Shh）、Desert hedgehog （Dhh）和Indian hedgehog（Ihh）。其中，Dhh更接近于果蝇的染色体组的类型，而Shh和Ihh更接近于人的染色体组的类型。早期对果蝇的研究过程中发现，Hh可以通过激活Gli基因而引起相应的生物学效应[5]，因此，将这条信号通路命名为“经典的信号通路”。但是此后的数十年间，很多研究表明Hh蛋白可以通过不依赖于激活Gli基因的信号通路而发挥其生物学效应，并把其定义为“非经典的信号通路”。

2 经典的Hh信号通路

Hh信号传导通路由Hh配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。在脊椎动物的Shh、Dhh和Ihh 3个同源基因可以编码类似的分泌蛋白即Hh配体，其本身并不具有活性，但可以通过自身催化加工的能力经修饰后产生生物学活性。Hh配体活化后可以与细胞膜上的受体PTCH（patched）和Smo（smoothened）发挥信号转导作用[6]。PTCH是一种12次跨膜蛋白，有2个细胞外结合域和1个细胞内结合域，在没有配体激活的情况下，这种膜蛋白可能通过VitD3抑制它下游的Smo的活性[7]；Smo蛋白是具有7个疏水跨膜区的信号转导蛋白，激活的Smo基因可以将信号向下传导，激活转录因子Gli基因家族，包括Gli1、Gli2和Gli3，随后Gli进入细胞核并启动下游目标基因的表达。在没有Hh配体参与的情况下，PTCH与Smo结合并抑制Smo的活性，核转录因子Gli家族的Gli2、Gli3基因处于无活性的GliR复合体形式，而Gli1的活性形式Gli1A则被SuFu蛋白所抑制，需要经过磷酸化后表现出相应的生物学活性。现有的研究表明，SuFu通过结合Gli，阻止Gli激活下游靶基因，从而起到抑制Hh通路的作用[8]。但当Hh配体存在时，Hh与PTCH结合，解除了PTCH对Smo的抑制作用，激活的Smo基因可以将信号向下传，激活Gli转录因子，GliA磷酸化并且启动核内基因表达[9]。但是，果蝇只有一种核转录因子，称为ci（cubitus inter-ruptus），为Gli的同源基因[10]。在Hh信号转导的过程中，Hh、Smo、Gli作为激动因子发挥正调节作用，而PTCH作为抑制因子发挥负调节作用。在激活和转录因子Gli基因家族后，Hh可以调控包括CCND1、CCND2、FOXA2、FOXM1、Wnts、Igf2Bcl-2、Bcl-xL等靶基因的表达，维持胚胎的发育、促进自我更新、血管生成等多种生物学功能[7]。但是，当PTCH突变后则失去正常功能，能抑制Smo，使得该通路持续活化，导致肿瘤的发生[7]。如基底细胞癌和部分髓母细胞瘤的发生几乎都与PTCH突变相关。

3 非经典的Hh信号通路

PTCH家族的Ptc1作为独立的受体可以细胞的生存过程，超表达的Ptc1可以诱导离体水平和整体水平细胞的凋亡。在没有Hh配体情况下，Ptc1含有未被活化的受体依赖性C末端凋亡前结构域[11]，但是在Hh配体激活后可以诱导细胞的凋亡。Hh家族的3种基因都具有这样的激活作用，但这样的作用却不会被Smo基因的活性所阻断即非依赖于Smo基因的途径而发挥作用[12]。同时，与经典途径不同的是其并没有通过影响cyclin D1和N-Myc的基因编码过程[13]，而是Ptc1结合磷酸化的cyclin B1调节G2/M细胞周期。

同时，有研究表明非经典的Hh信号通路可以激活Rho家族的GTP酶而调节肌动蛋白的细胞骨架。在对内皮细胞的研究过程中，Hh配体可以促肌动蛋白进纤维的形成和血管的发育[14]。药理学的研究表明，血管的形成是依赖于激活Smo基因后活化了RhoA，但是与经典的信号通路不同的是激活Smo基因后，RhoA活化并不依赖于Gli家族的参与，但其作用机制还有待于进一步研究。

4 前景与展望

Hh信号可以调节多种基因的表达从而发挥其生物学活性。Hh可以通过激活PI3K信号和稳定Bcl-2、Bcl-xL调控细胞的凋亡，Hh信号通路失调可以引起多种类型的癌症已经为医学界公认，包括食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌等。现在科研人员已经认识到 Hh 信号通路参与人体内多种生物学过程，并且利用制药和生物技术设计调节Hh 信号通路的小分子来治疗由于这条通路异常导致的癌症、帕金森综合症等疾病[15]。近年来尽管对经典途径的作用机制了解比较深入，但通路本身的传导调控机制仍未彻底阐明；而非经典途径研究来说还至少起步阶段。因此，揭示Hh信号通路对胚胎发育、细胞调控、癌症的研究以及新型抗癌药物的研发有着深远的影响。

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（收稿日期：2012-12-14 本文编辑：陈 俊）