壳聚糖在靶向制剂中的研究进展

摘要：壳聚糖因其良好的理化性能和生物相容性已广泛应用于靶向制剂。根据靶向作用机理，综述了壳聚糖在温敏型、pH敏型、磁敏型、酶敏型等靶向制剂中的最新研究概况，同时介绍了近几年不同给药部位、不同壳聚糖靶向给药的最新研究进展。

关键词：壳聚糖；温敏型；pH敏型；磁敏型；酶敏型；靶向制剂

中图分类号：O636.1 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2013）19-4582-05

壳聚糖是自然界存在的惟一的碱性多糖（图1），安全无毒，可生物降解，具有生物相容性、抗菌、止血及直接抑制肿瘤细胞的作用[1]。壳聚糖来源丰富，价格低廉，是一种良好的药物载体材料。

靶向制剂是指一类可使药物浓集于靶器官、靶组织和靶细胞，疗效高、副作用小的给药系统，被认为是抗癌药的适宜剂型，是第四代药物剂型。靶向药物通过将药物主要成分选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布。靶向药物系统也称靶向给药系统（Targeted drug delivery system，简称TDS），提高化疗效果的机理是：①尽可能使传递的药物分子最大限度地运送到靶区，并且使药物优先富集在癌细胞，延长药物与靶组织癌细胞作用的时间；②药物分子专属地与癌细胞发生反应，对正常细胞仅有较小或没有毒副作用，可明显提高治疗效果[2]。

近年来壳聚糖作为靶向制剂的载体已成为人们研究的热点。本文根据不同壳聚糖载药制剂实现靶向作用机理的差异性，综述了壳聚糖在温敏型、pH敏型、磁敏型、酶敏型等靶向给药系统的最新研究，同时根据该制剂作用于人体的给药部位，从不同的视角考察了当前最新的研究概况。

1 壳聚糖靶向制剂的作用机理

1.1 温敏型

温敏型制剂是根据温度的变化将载药制剂导向特定部位，将药物包覆或修饰于具有可生物降解的壳聚糖或其衍生物上，通过对温度的感应发生相变，从而将药物定位于病变部位，使药物浓集于靶区，通过扩散作用和渗透作用使药物得以缓慢释放，且对周围正常组织无毒副作用的给药系统。曹燕霞等[3]制备的新型温敏型壳聚糖适用于眼部药物靶向系统。这种温敏型壳聚糖保留了聚N-异丙基丙烯酰胺在水中的溶解行为，具有温度敏感特性，室温下为清澈透明水溶液，当被加热到约32.0 ℃时，体系分相使溶液变得浑浊。当体系温度降低到该温度以下时，体系又恢复清亮，这一过程完全可逆。刘爱红等[4]采用壳聚糖-甘油磷酸盐温敏凝胶作为载体，

1.2 pH敏型

在肿瘤或发炎组织靶区会有反常的pH，如在发炎区域伴随有酸中毒，这使得利用某些在较低pH响应的药物载体分解、释放药物成为可能。pH敏型制剂依赖于在不同酸碱性环境中的载体溶胀性不同控制药物释放。如在胃液pH为1.0的酸性环境下，载体材料孔道扩张，药物扩散出载药体系或是载体材料受消化酶作用溶解使药物释放，而在中性或碱性环境中载体材料溶胀不明显，药物缓慢释放或不释放。熊艳等[5]研究了以阿司匹林为模型药物，制备成壳聚糖pH敏感结肠定位给药系统，可有效提高对多肽蛋白质类口服药物的生物利用率。覃志忠等[6]为了提高抗癌药5-氟脲嘧啶对肿瘤细胞的靶向性及选择性，采用超声透析法制备了pH敏感性纳米药物载体，即5-氟脲嘧啶载O-羧甲基壳聚糖自组装纳米粒。结果发现，pH<6.8（肿瘤组织的pH）时，制备的载药纳米粒迅速聚集并强烈释放，表现出良好的pH敏感性。王鑫等[7]制备巯基化壳聚糖纳米粒子，该粒子负载的胰岛素释放具有pH响应性。

1.3 磁敏型

1.4 酶敏型

酶敏型壳聚糖靶向制剂大多是壳聚糖或其衍生物与肠溶衣材料配合使用，其机理是使制剂在胃和小肠环境下不溶蚀，阻止药物在胃和小肠中释放，避免消化酶对药物的分解作用，当壳聚糖制剂到达结肠以后，由于受结肠微生物酶对壳聚糖载体材料的降解作用使得药物释放出来，从而具有良好的结肠靶向性。王亚玲等[13]用丙烯酸树脂包膜的壳聚糖制剂，在模拟胃液中几乎无释放，在小肠液中释药速度很慢，这是因为壳聚糖在酸性溶液中溶胀，在中性、碱性溶液中不溶胀，所以释药缓慢。而结肠中的微生物及一些酶可促进壳聚糖的降解，所以在人工结肠液中药物释放速度加快，有望制成菌群触发式的口服结肠靶向给药制剂。姚善泾等[14]发明了一种结肠菌群降解材料，该材料是由纤维素硫酸钠和壳聚糖构成的聚电解质复合物，不溶于pH 1.0～14.0的酸性、中性及碱性溶液，但可以被结肠内菌群所分泌的酶所降解，因此可望作为菌群触发型结肠靶向给药系统的新载体材料。李雪等[15]采用喷雾包衣的方法制备酶降解型多层包衣片，使鞣酸小檗碱在结肠定位释放。其中壳聚糖包衣层起主要的结肠定位作用，原因在于壳聚糖能在胃液中溶解，在小肠中不溶解，而被结肠特异酶降解，从而实现靶区释药。

此外，研究表明肿瘤细胞具有比正常细胞表面更多的负电荷，因此壳聚糖所带的正电荷对肿瘤细胞表面具有选择性吸附和电中和作用。将抗癌药物直接或通过特定的桥键与壳聚糖进行化学偶联，可以制备出对肿瘤细胞有明显的亲和性且抗癌活性有所增强的前体药物。管娟等[16]成功制备了天然高分子两性荷电水凝胶，该凝胶具有很好的电场敏感性。

2 壳聚糖载药制剂靶向给药

2.1 鼻腔给药

鼻腔黏膜渗透性好，毛细血管丰富，给药后药物通过鼻腔毛细血管、颈内静脉到达心脏，随血液循环向全身分布，避免了胃肠的降解作用和肝脏的“首过效应”。壳聚糖是一种阳离子聚合物，壳聚糖分子中带正电荷的氨基能与带负电荷的鼻腔上皮细胞膜中的阴离子结合，在黏膜细胞的连接处形成一条细胞旁通路，从而使鼻腔上皮黏膜的间隙增大，再通过静电引力产生强的生物黏附作用，以提高药物在鼻腔中存留的时间与滞留量，有利于亲水性、极性、大分子药物的鼻腔吸收。

陆丽芳等[17]认为，鼻腔给药提高药物的吸收及生物利用度的主要原因在于微球与鼻黏膜直接接触而吸水溶胀，使多肽及蛋白质类药物易于透过。郭立文等[18]制备出包裹抗癌药物表柔比星的PEG化壳聚糖纳米粒，并研究了5-8F鼻咽癌细胞株的增殖抑制作用。陈立等[19]使用离子凝胶法制备出负载卵清蛋白的亲水性壳聚糖纳米粒，鼻腔给药后能诱导较强的免疫反应，适宜用作蛋白质类疫苗鼻腔给药的新载体。唐文燕等[20]采用复乳化化学交联技术制备出鼻用人参皂苷Rg3壳聚糖微球，且发现鼻黏膜给药微球的粒径对药物在鼻腔中分布的影响较大。当粒径小于10 μm时，微球会随气流进支气管，而当粒径很大时，微球主要分布在外鼻腔非纤毛区，药物吸收差，所以最佳粒径范围为30.00～60.00 μm，结果得到平均粒径为（44.99±12.59） μm的理想制剂。

2.2 口服给药

口服给药是最理想的给药方式，除可以避免肝脏的首过效应外，还具有使用方便、病人顺应性好、环境耐受性好等优点。但是唾液的冲洗作用、口腔中的酶、pH和渗透压也会影响药物的吸收。壳聚糖及其衍生物本身，如羧甲基壳聚糖对口腔癌有辅助干预作用[21]。刘蕾等[22]制备环孢素A壳聚糖衍生物胶束，具有良好的载药性能，口服吸收良好。宋庆国等[23]用三甲基壳聚糖为载体制备胸腺五肽口服亚微粒，实现药物口服给药，且在体内的免疫系统调节能力较Tp原料显著提高。在对Caco-2细胞结构的观察中发现，壳聚糖对上皮细胞的作用是暂时的，对功能和形态的影响较小且可逆[24]，毒性小，是一种优良的黏膜药物传递吸收促进剂。

2.3 胃部给药

胃部（滞留）给药原理有三点：一是基于给药系统与胃液密度的差异设计使之漂浮或沉降；二是利用生物黏附技术使给药系统黏附于胃内壁；三是给药系统与胃液接触后扩展或膨胀而被幽门截留。其给药目的均是延长药物在胃内的滞留时间，增加药物在胃中的吸收程度。壳聚糖不但对胃溃疡具有抑制作用[25]，而且具有优良的成膜性和独特的表面多孔结构，可以更容易、更适合地把药物制成胃滞留漂浮型控释制剂。卢勰炜等[26]制备的壳聚糖海藻酸钠胃漂浮小丸，在37 ℃人工胃液中漂浮率达100%，雷尼替丁释放时间最长能达到5 h。廖正根等[27]以体外漂浮性能和释放度为指标，对壳聚糖和乳糖等原料进行处方优化，结果表明优化后的片剂能在（2.00±0.10） min起漂，持续漂浮（10.50±0.35） h，体外释放符合零级动力学模型。李晶[28]发现精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸（RGD）三肽能够诱导人胃癌细胞BGC823凋亡，继而制备出RGD-壳聚糖微球。结果发现包埋在微球内的RGD可以持续而稳定地释放，为治疗胃癌提供了一种新剂型。

2.4 结肠给药

结肠生存着超过400种有益菌群，利用结肠菌群产生的酶作用于包裹材料而引起药物释放，这一给药系统具有更强的靶向性。比如在结肠处的无氧环境中结肠酶主要催化降解反应，促使壳聚糖载体降解，从而为实现药物在结肠部位的靶向给药提供了可能。壳聚糖易溶于酸，而对碱性环境有较强的抵抗力。用戊二醛为交联剂制成交联壳聚糖，可减小其在酸中的溶解度。农春梅等[29]用乳化交联法制备盐酸度洛西汀壳聚糖微球，该方法制得的微球外观均匀圆整，分散性良好，粒径分布均匀。古永红等[30]在不同戊二醛用量和不同交联时间下，制备载药微球在pH为7.4人工结肠液中具有一定的缓释效果，可以改变胰岛素的体外释放行为。以肠溶衣包裹的壳聚糖含药小球，可以保护药物安全通过胃和小肠，到达结肠后，随衣层溶解，壳聚糖被酶降解，药物随之释放出来。张立强等[31]采用离子交换法制备胰岛素壳聚糖复合纳米粒，再使用羟丙基甲基纤维素酞酸酯对其进行肠溶包衣。该肠溶包衣胰岛素-壳聚糖复合物纳米粒可以有效抑制胰岛素的突释，促进其结肠吸收，显著降低模型大鼠的血糖浓度。

2.5 肺部给药

2.6 肝脏给药

肝脏是人体参与消化、排泄、解毒和免疫等过程的重要器官。一般药物的肝靶向性研究分为网状内皮细胞吞噬的被动靶向和基于肝受体识别的主动靶向。利用这两种机制可以实现药物或基因的肝靶向递送。查瑞涛等[35]合成了修饰甘草次酸的壳聚糖，采用离子交联法制备了甘草次酸-壳聚糖纳米粒子，具有肝细胞主动靶向作用。郭建平等[36]发现游离端粒酶反义寡核苷酸能显著抑制肝肿瘤细胞的端粒酶活性和肿瘤细胞的增殖，当以壳聚糖纳米粒作为载体时，抑制作用明显，有助于促进反义技术在临床上的应用。张丹瑛等[37]研究经凝胶化法制备的壳聚糖-聚天门冬氨酸5-FU纳米粒子可明显改善5-FU在肝脏内的药物浓度，在16 h时仍能达到药物浓度高峰，能延缓5-FU在肝脏中的分布，具有肝靶向特性。

2.7 肾部给药

肾脏是人体的重要器官，具有保持水、电解质、营养物质和代谢物质的平衡作用。肾小球系膜细胞、近端小管细胞和间质成纤维细胞是肾脏药物细胞靶向的最佳靶细胞。袁志翔等[38]合成一系列不同相对分子质量的水溶性壳聚糖-泼尼松龙结合物。Yuan等[39]在后续动物体内的试验中，系统研究了结合物的分布和肾靶向性。张志荣等[40]通过将天然的壳聚糖进行降解和衍生化，制备出具有良好肾靶向的低分子壳聚糖或其衍生物载体，该药物载体通过化学键与抗肿瘤药物或糖皮质激素或免疫制剂相连，得到的前体药物可应用于治疗肾脏疾病的免疫制剂。

2.8 脑部给药

脑组织结构复杂且具有特异性，特别是血脑屏障的存在使得脑病药物难以进入脑组织发挥作用。壳聚糖微球作为药物载体，能增强亲水性药物通过上皮层的渗透性，具有良好的脑组织相容性。陈新梅[41]认为壳聚糖微球对伊文思蓝在脑内分布有促进作用。张海燕等[42]制备的壳聚糖修饰栀子苷聚乳酸-羟基乙酸纳米粒，更有利于促进药物经鼻直接运入脑。姚静等[43]研究了类透明质酸壳聚糖微乳对血脑屏障开放的促进作用，发现该微乳药物载体可显著增加血脑屏障的通透性，提高药物的脑趋向性。

3 结语

壳聚糖及其衍生物是一种良好的靶向制剂载体材料，但是壳聚糖为生物高分子，其医药应用及相应靶向制剂的开发仍处于初始阶段；靶向制剂的研究存在稳定性差、药代动力学试验困难等问题。随着靶向制剂的分子设计和工艺水平的提高，壳聚糖在靶向制剂中的应用势必会越来越广，真正造福于人类。

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