阑尾与结肠癌相关性的研究进展

[摘要] 学者们对阑尾与结肠癌关系的研究一直以来没有达成共识,我们通过阅读国内外资料,参考相关数据,结合多年临床工作经验,对阑尾与结肠癌相关性的研究进展进行相关总结。

[关键词] 阑尾;阑尾切除术;结肠癌;肿瘤标记物

[中图分类号] R656.8;R735.3+5[文献标识码] A[文章编号] 1673-9701(2010)12-17-03

关于阑尾切除术与结肠肿瘤发生之间是否有关系以及有何关系的研究最早是由shears提出的。近年来,随着病理生理学和医学微生物学研究技术的进步以及现代统计学方法的完善,通过查阅一些国内外相关文献,我们对阑尾与结肠肿瘤之间是否存在因果关系、临界关系作一综述。

1阑尾切除术和结肠癌相关性的理论及数据关系

1.1相关数据调查

(1)认为阑尾切除术后结直肠癌的发病率会增高1964年McVay认为阑尾切除术与结肠癌的发生有一定的联系,它会导致结肠癌发病率的上升[1]。通过尸检调查,在随后的研究中Gross也对这一观点表示了认同。Bierman的资料显示在608例结肠癌尸检中,生前做过阑尾切除术的比例占了总数的35.2%,而679例非癌尸检中人数只有24%[2]。瑞典Arnbjornsson报道了在561例因阑尾炎手术住院的患者中,3年内因结肠癌重新住院的患者占了2.9%,同种属人群发病率为0.1%[3]。国内有关阑尾切除史与结直肠癌的关系仅见于几项来自病例对照研究的报道。通过对国内14个病例进行Meta分析研究,发现3个研究报道了阑尾切除史与结直肠癌的阳性关系,其综合的0R值为1.98,95K可信区间为1.71～2.28。陈坤等人在对此研究随访队列中进行的一项巢式病例对照研究也有相同的结果[4]。

(2)否认阑尾切除术后结直肠癌的发病率会增高Howie报道在292例结肠癌患者中仅有21例有阑尾切除史,占总数的7.2%,并不比对照组高,因而不同意McVay的观点。

1.2阑尾的解剖位置及免疫功能与结肠癌的关系

阑尾有着丰富的淋巴组织,正常人阑尾的淋巴组织主要位于固有层并延伸入黏膜下层。黏膜下层含有丰富的淋巴小结和弥散组织,淋巴小结和小结旁区分别含有B淋巴细胞和T淋巴细胞,上皮细胞之间也可见淋巴细胞群,有些可分化为浆细胞。免疫学者认为阑尾在人体内属于中枢免疫器官,能产生和培养B细胞,阑尾内的淋巴样组织可分泌合成储存释放具有免疫调节能力的抗体,对于维持肠道局部的免疫平衡有一定作用[5,6]。

阑尾位置的特殊性使其拥有对炎症和病变的早期反映和对机体免疫损伤的及早应答和呈递。阑尾起源和结肠相似,这对结肠肿瘤的研究和检测提供了理论依据。近年来右半结肠癌的发生率的上升也为研究阑尾切除术和结肠癌相关性提供了方向[7]。

2早期结肠癌伴随阑尾炎的误诊误治

2.1早期结肠癌与阑尾炎的症状体征

由于两者的症状体征不易鉴别,因此在诊断阑尾炎时如伴随以下症状体征应考虑结肠肿瘤:(1)所有阑尾炎患者均应考虑到结肠癌的可能,特别是40岁以上女性;(2)患者以往有慢性腹痛,不典型大便习惯改变,较多次出现黏液脓血便等症状者;(3)经常低热,多次出现炎症发作者,如有体重减轻、贫血等症状时更应怀疑;(4)对于反复发作的阑尾炎阑尾周围脓肿要加强重视[8]。

2.2医生对阑尾炎的认识和处理方法

(1)由于现在的首诊医生倾向于年轻化,所以对阑尾炎的处理和认识不够全面和深刻,造成漏诊结肠癌病例越来越多。一些不典型阑尾炎无从找到其他病因时,应怀疑结肠肿瘤,降低误诊率[9]。(2)早期阑尾炎手术的切口选择是由1894年Mcburney等提出的右下腹切口,这种术式虽然创面较小,但难以良好暴露病患部位和早期充分对其他部位进行探查,使早期和不典型结肠癌漏诊率上升。因此,现在提出在腹部体征不能十分肯定时,使用正规的腹部探查切口。这一点,已经在老年人阑尾炎时早期探查发现结肠癌的研究中得到验证。

2.3特殊患者阑尾切除术和结肠癌的关系

(1)有研究表明:女性阑尾切除者结肠癌的发病风险是无阑尾炎史者的近2倍,95%可信区间为1.045615～3.57538;而在直肠癌方面,女性阑尾炎史RR的P值达到统计学意义,但RR值较小,仅为0.39678(0.1596～0.986445)[10]。(2)由于老年人生理功能的衰退,其阑尾黏膜变薄,组织纤维化,血流相对减少,如果阑尾远端的结肠出现病变,常导致或加重阑尾的炎症。同样阑尾功能的损伤会导致结肠致癌因素的增加,加上老年人抗癌能力减退和症状体征的不典型使得老年人结肠癌早期诊出率不高。

3阑尾和结肠肿瘤标记物

对于阑尾和结肠癌相关性的肿瘤标记物,至今没有明确,我们研究国内外文献认为以下方面可能反映两者的一定关系。

3.1SigA

肠上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、派伊氏结等肠相关性淋巴组织分泌的SIgA蛋白及黏液等覆盖在肠上皮细胞表面,构成了防止肠黏膜损伤的重要防线。因此,受到缺血-再灌注损伤的肠细胞可在SIgA 蛋白的调节下维持肠屏障功能的完整,从而降低系统炎性反应[11]。有研究表明:结直肠癌患者术后第1次粪便中SIgA蛋白含量与术前相比均明显减少,可以说明癌肿改变了肠道正常形态,肠道生化内环境的改变导致SIgA蛋白浆细胞分泌功能下降,最终引起肠道微生态环境的改变,造成肠道的局部免疫状态发生紊乱;故说明SIgA蛋白在维持肠道局部微环境中起主要作用[12,13]。

关于阑尾部位的结肠肿瘤标记物国内外报道很少,经典的免疫学理论认为只有B淋巴细胞才能合成和分泌免疫球蛋白[14]。浙江大学肿瘤研究所经生物信息分析及Insitu-Max原位荧光杂交结果证实,SNC73基因实际就是免疫球蛋白A1的重链基因。郑树等应用免疫组化方法检测到IgA1重链蛋白在肠上皮细胞中的表达[15],并提出了SNC66在正常肠黏膜组织中的表达水平也明显高于相应的大肠组织。国外学者研究认为SNC66与SNC73这两个球蛋白基因以不同的表达行为和不同的作用方式共同参与大肠上皮细胞的增殖和突变以及致癌活动。这些理论的完善和联系将指导我们为阑尾这个免疫器官在结肠肿瘤方面的研究和早期诊断提供理论依据和研究方向。

3.2自然杀伤(NK)细胞

NK细胞是体内一类独特的淋巴细胞相关群体,作为机体天然免疫系统的主要成员,它具有早期识别和清除感染和肿瘤细胞等多种生物学功能。NK细胞对刺激性因素产生应答的过程十分迅速,不需预先刺激即可对病毒感染或恶性转化细胞进行攻击,且一次可调动大多数细胞共同参与。除对肿瘤细胞和感染细胞具有强大的细胞毒活性外,NK细胞还具有强大的分泌细胞因子(如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF 和趋化因子等)的功能,不仅调节早期天然免疫应答,而且参与调节获得性免疫应答,从而间接表现肠微环境的免疫失衡,学者们认为NK细胞是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁[16]。因此,同为免疫器官的结肠及阑尾组织病变NK细胞表达情况不同可能作为通过检测阑尾病变提示肠道免疫环境改变的方法。

3.3肠道菌群

肠黏膜内细菌之间的微生态平衡对维持肠道抗肿瘤功能起重要作用。改变宿主肠道内菌群分布可改变肠道黏膜的免疫反应过程,可能调节结直肠癌的发生发展过程。通过大规模流行病学调查发现:结直肠癌高发区与低发区人群在肠道菌群组成方面有很大的差别,另外结直肠癌与结直肠息肉患者肠道菌群也有明显改变。两者突出表现为:结直肠癌组双歧杆菌与乳杆菌数量减少,同时肠球菌、肠杆菌与酵母菌数量增加,尤以双歧杆菌的减少更为明显。同时大肠杆菌在细胞内的平衡发生改变时可刺激肠道免疫反应增强,导致上皮遭受到持续入侵,持久性上皮细胞内吞噬细胞聚集,引起上皮细胞代谢紊乱,最后形成肠道免疫损伤[17]。Kim等人通过研究发现结直肠癌患者肠道内菌群中β2葡萄糖醛酸酶活性明显低于正常人群。可能与肠道中有些细菌具有β2葡萄糖苷酶和偶氮还原酶等能力并可促进致癌物质如二甲基肼和亚硝酸盐的形成,从而诱导肠道肿瘤的发生有关。故说明肠道菌群失调特别是益生菌减少可导致机体免疫力下降及肿瘤细胞逃离机体免疫监控的机会增大,从而引起肠道肿瘤产生[18]。国外学者通过研究发现,阑尾炎患者菌群分布也有一定程度的改变,大肠杆菌、肠球菌、肠杆菌与酵母菌数量增加,而双歧杆菌减少[19]。

3.4钙卫蛋白

钙卫蛋白是一种来源于中性粒细胞和巨噬细胞的含钙蛋白,是近年来新发现的一种急性炎症标志物,由于与钙离子结合,其理化性质极其稳定。在感染和炎症性疾病时,由于其特异性地在炎性细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)中表达,测定血液、分泌液和特定组织中钙卫蛋白的含量在一定程度上可以反映疾病的严重程度。钙卫蛋白是中性粒细胞和活化的巨噬细胞胞质中重要的蛋白质,可以作为急性炎性标志物;因此,它可以一定程度上反映阑尾炎症情况。钙卫蛋白能与钙离子结合,使其具有耐热性和抗蛋白酶活性,在肠腔和外界环境中可长期保持相对稳定而不被酶和细菌所破坏,钙卫蛋白因此得名。结直肠癌可以导致局部黏膜的急性炎症反应,理论上可以通过检测炎性标志物检测结直肠癌。国外有研究报道结直肠癌患者粪便钙卫蛋白水平升高,也有研究认为粪便钙卫蛋白检测对诊断结直肠癌准确性有限。国外的有关研究样本数较少[20-22],国内学者通过研究发现粪便钙卫蛋白检测结直肠癌有较高的敏感性,且不受肿瘤分期的影响,可以作为门诊筛查结直肠癌的标志物。

4结束语

通过以上文献综述我们认为“阑尾切除术后引起结肠癌的发生率升高的可能性较大”这一观点的理论较为充分。随着病理学对肿瘤标记物的研究深入和微生物学对菌群分类检测的细化,对阑尾切除术与结肠癌关系的研究将越来越引起学者们的重视。我们推测,阑尾手术时对阑尾组织进行一定的检测,将会是今后提示早期结直肠癌的研究重点。

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(收稿日期:2010-03-03)