中药注射液治疗我国晚期乳腺癌随机对照临床试验的质量评价

2022-03-12 08:53:35 | 浏览次数：

【摘要】目的：对中药注射液治疗晚期乳腺癌的文献进行质量评价，明确中药注射液治疗晚期乳腺癌的疗效及存在的问题。方法：选择“万方数据库”（1989-2013）及“中国知网”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“转移性乳腺癌”、“随机”、“对照”为检索词，对1979年1月-2013年12月期刊发表的随机对照临床试验文献进行检索。对纳入文献的随机方法、分配隐藏、诊断标准、疗效判定标准、组间均衡性、盲法、随访、依从性及统计方法等方面进行评价。结果：符合纳入标准的文献共20篇。缺乏多中心临床研究，有明确诊断标准2篇（10%）；有明确疗效判定标准的16篇（80%）；做组间均衡性比较11篇（55%）；正确使用随机分配方法的6篇（30%）；所有文献均未描述对受试对象的依从性检测；有随访记录的2篇（10%）；正确使用统计方法15篇（70%），确切给出检验值的5篇（20%）；所有文献均报道了不良反应。结论：中药注射液治疗晚期乳腺癌的研究中，40%及60%的文献分别指出中药注射液联合化疗在总有效率及生活质量评分方面优于单纯化疗组，但缺乏多中心研究，诊断标准不明确，随机、分配隐藏和随访、依从性等有关研究方案质量的评价较低。

【关键词】中药注射液；晚期乳腺癌；随机对照；文献质量评价

乳腺癌是威胁妇女健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率居女性恶性肿瘤首位，而晚期乳腺癌患者很难治愈[1]。随着发病率的上升，晚期乳腺癌的治疗手段也逐渐多元化，目前临床实践中医药结合手术、放疗、化疗、内分泌及生物免疫治疗已成为肿瘤综合治疗中的一种重要手段，在乳腺癌化疗过程中给予中药注射液联合治疗在临床应用中比较普遍[2-4]。大量研究显示中药注射液能够较为有效地减轻癌症患者化疗所致的不良反应，改善生活质量并提高机体免疫功能，但由于大部分中药类临床研究并未按照循证医学的研究方法进行科学、合理的研究设计，临床研究不规范，临床疗效大多缺乏客观的循证依据[5-6]。本研究收集了近30年中药注射液治疗晚期乳腺癌的临床试验资料，按照循证医学和流行病学的评价体系对临床研究的总体质量予以评估，客观评价中药注射液治疗晚期乳腺癌的疗效，分析存在的问题，为中药注射液治疗晚期乳腺癌的研究工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源根据国际Cochrane系统评价手册标准[7]，选择“万方数据库”（1989-2013）、“中国知网”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“转移性乳腺癌”、“随机”、“对照”为检索词，对1979年1月-2013年12月间国内期刊发表的文献进行检索。

1.2 研究方法对所得文献根据文题和摘要，按“纳入和排除标准”进行筛选，初筛出符合条件的文献后，从数据库下载全文以进行进一步分析。

1.3 文献纳入标准参照文献[8]标准：（1）在多个患者中进行的一种研究；（2）同期比较两种或多种干预措施，干预方法包括各种治疗方法，对照组包括安慰剂、阳性药物或空白对照等；（3）采用随机分配方法将受试对象分入不同组别。

1.4 文献排除标准参照文献[5]标准：（1）非药物治疗性临床试验，包括护理、诊断方法、并发症治疗、中西医理疗方法等；（2）无对照的临床治疗试验；（3）历史性对照的研究；（4）疾病组与非疾病组的对照试验；（5）按患者特征如性别、年龄、疾病严重程度、不同病因疾病等进行分配的试验；（6）细胞、组织及动物研究；（7）系统评价或综述类文献。

2 结果

2.1 文献检索结果按检索词从“中国知网”及“万方数据库”检索到文献453篇，进一步阅读全文，参考纳入标准详细分析资料，剔除非药物治疗、诊断标准不符、重复发表、对照药选择存在缺陷及未获得全文的文献，最终共纳入符合标准的中药类文献38篇，剔除18篇非注射液类中药文献，共计20篇中药注射液有效文献[9-28]。

2.2 诊断、纳入及排除标准采用西医诊断标准20篇（100%）；同时采用西医诊断标准和中医诊断及辨证分型标准3篇（15%）。所有文章均未明确指出纳入及排除标准。

2.3 疗效判定标准采用WHO肿瘤病灶疗效标准判定有效率的文献16篇（80%），采用Karnofsky评价生活质量改善的文献15篇（75%），采用WHO抗癌药物毒性反应标准判定毒副反应的文献16篇（80%），采用T淋巴细胞亚群评价机体免疫功能改善的文献7篇（35%），采用中药新药临床研究指导原则判定中医症候改善情况的文献3篇（15%）。

2.4 试验方案的质量评价

2.4.1 组间均衡性进行性别、年龄、病程等组间基线统计学比较的临床试验文献共11篇（55%）；8篇（40%）只对性别、年龄、病程做了简单描述，未见明确用统计学描述的组间均衡性比较；1篇（5%）未记录基线资料。

2.4.2 随机化的质量及分配方案隐藏 14篇（70%）文献提到“随机”，但没有详细记录随机方法。具体且正确使用随机分配方法的共6篇（30%），均采用随机数字表法。所有文献均未描述随机分配方法隐藏。

2.4.3 样本含量样本量小于50例的文献3篇（15%），50～100例的14篇（70%），101～150例的2篇（10%），大于150例的1篇（5%），所有文献均没有描述样本量的估算方法。试验组与对照组的样本量比例等于1：1的共9篇（45%），其余为非等量对照。

2.4.4 盲法、依从性及随访记录所有研究都采用开放性试验，无文献描述对受试对象依从性进行检测的措施。仅有2篇文献（10%）提及对部分纳入病例进行了随访，1篇随访数据不详，1篇文献详细报道了对照组及试验组的部分患者远期疗效。所有文献均未对退出与脱落病例进行描述，且纳入患者都进行了疗效分析。

2.4.5 不良反应的描述所有文献均提到对不良反应及安全性的观察，其中14篇（70%）记录了白细胞下降，15篇（75%）记录了胃肠道反应，8篇（40%）记录了脱发的发生，5篇（25%）记录了血小板下降，4篇（20%）记录了肝肾功能的异常表现，4篇（20%）记录了骨髓抑制，3篇（15%）记录了疼痛缓解程度，3篇（15%）记录了外周神经毒性的发生，3篇（15%）记录了心电图异常，且90%的文献报道中药注射液联合化疗对比单纯化疗能够更有效的降低这些不良反应的发生率。此外，还有少量的文献记载了口腔溃疡、手足综合征、心脏毒性、静脉炎、腹泻、便秘、黏膜炎等不良反应的偶发（小于等于2篇文献）。

2.4.6 统计学方法所有文献均对数据进行了统计学处理。正确使用统计方法者15篇（70%）；错误使用统计方法者5篇（30%）；未对所使用的统计方法进行说明，仅以“经统计学分析”等词表示者5篇（25%）。最常采用的统计方法为卡方检验和t检验。确切给出检验值的有5篇（20%）。

3 讨论

本研究结果显示，中药注射液治疗晚期乳腺癌缺乏多中心临床研究，虽然20篇文献都采用了西医的诊断标准，但仅有2篇文献明确提出采用《中国常见恶性肿瘤诊治规范》确定研究人群，所有文章都提到有明确的病理诊断，但未指出病理诊断标准。大部分文献以有效率和生活质量改善作为主要的疗效判定标准，40%的文献报道中药注射液联合化疗的总有效率优于单纯化疗，60%的文献报道了中药注射液联合化疗的生活质量评分优于单纯化疗。不良反应的报道比较分散，记录了共计16种不良反应的发生，中药注射液联合化疗对不良反应有较为有明显改善的多集中在白细胞的降低和恶心呕吐。7篇文献报道了药物对T淋巴细胞亚群指标的影响，CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+具有不同程度的改善，其中6篇报道了中药注射液联合化疗在治疗前后的CD4+/CD8+有显著性增高，而单纯化疗则没有统计学差异。统一的疗效判定标准是临床研究的关键前提之一，它可从一定程度上排除异质性的影响，更真实的反映临床疗效。因此，研究中采用普遍使用的公认、量化的诊断和疗效评定标准将有助于客观反映中药治疗疾病的优势，提高晚期乳腺癌临床试验的质量。总体来看，中药注射液对晚期乳腺癌的疗效主要反映在提高患者生活质量、机体免疫功能和降低不良反应上。

研究结果中较为突出的一个问题是随机化方法和分配方案的隐藏。不完全随机或随机方法不够科学可靠均会影响对治疗效应的评价，非随机研究有30%的可能存在偏倚，这就增加了因为不同的基线标准分配患者而导致选择性偏倚的风险[29-31]。笔者的研究结果显示，仅有6篇（30%）文献阐释了正确的随机分配方法，无任何纳入文献描述了随机分配方案隐藏。不实施分配隐藏会夸大30%～41%的治疗效应，而避免偏倚风险最有效的方法则是合理使用随机化分配隐藏[32-33]。因此，临床试验应遵循随机化原则，使已知和未知的混杂因素得到齐同和均衡，提高研究结果的正确程度[34]。

在临床研究开始前对样本量进行估算有利于提高论证强度，我国现行的药物临床试验质量管理规范（GCP）中也提到新药临床试验必须进行样本量估算[35]。本次纳入的所有文献均未提到样本含量的估算依据，而样本含量过小不能体现试验结果的代表性，试验结论缺乏说服力；样本含量过大则会造成不必要的资源和经费浪费。此外，除2篇文献有对患者的长期随访外，其他均未提及随访观察。随访是验证一种治疗方案是否有效的重要手段，特别是对于癌症患者，除看近期效果外，总体生存率也是癌症治疗关注的重点，故在今后的相关研究中对此应更加重视。

综上所述，中药注射液治疗晚期乳腺癌应严格按照循证医学和流行病学的方法进行科研设计，才能有效地提高中药注射液治疗晚期乳腺癌临床研究的科学性和有效性，从科研设计与研究水平上实现总体提升。

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