急性冠脉综合征强化他汀治疗进展

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.09.00.02

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一组以急性心肌缺血为共同特征的临床综合征，包括不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高心肌梗死（STEMI）[1]。ACS患者是发生心血管事件的极高危人群，患者后期的死亡风险高[1-2]。他汀类药物在ACS治疗上已得到广泛的应用和认同，它能够有效地减少主要心血管事件，如死亡、心肌梗死和脑卒中，并且疗效已超越所有其他类的药物[2]。随着ACS患者逐年增多，临床更加需要他汀类药物在ACS治疗中的规范使用指导。本文将根据国内外最新相关指南、专家共识及研究，对ACS强化他汀治疗进展作一综述。

1 ACS的发生机制

ACS是心血管内科常见危重症，具有病情变化快、临床表现复杂及病死率高等特点。脂质在血管内膜下沉积，纤维性斑块形成，进展为纤维帽逐渐变薄，促凝因子激活，最终导致纤维帽破裂，血栓形成，发展成为急性冠脉综合征，即ACS[1]。

ACS主要发生机制为易损斑块破裂或溃疡合并血栓形成和（或）血管痉挛，引起冠状动脉狭窄程度急剧加重或急性闭塞[3]。同时，长期反复的慢性炎症是引发心血管疾病的独立危险因素，从ACS疾病的起始即脂纹现象到斑块形成到临床事件的各个阶段都扮演重要角色，在ACS患者的血栓形成中起主要作用。ACS的罪犯病变通常由不稳定斑块导致狭窄，但狭窄可不严重[4]，ACS患者除罪犯斑块外，常在同一冠状动脉的不同节段或不同的冠状动脉并存多个不稳定斑块[5]，其导致患者急性期死亡和再发缺血事件风险升高[6]。

2 他汀类药物在ACS治疗中的意义

他汀类药物应用在ACS二级预防的综合干预研究中积累了大量循证医学证据，除了具有良好的调脂作用之外，还可以起到抗氧化、抑制炎性反应、稳定动脉粥样斑块、改善血管内皮功能、抗血小板聚集和抑制血栓形成等多重效果，其中抗炎作用十分显著，使心血管不良事件显著减少，复发缺血事件发生率下降，早期死亡率降低，已成为抗动脉粥样硬化的基石类药物[7]。

ACS患者冠状动脉病变及斑块的特殊性决定了他汀类药物治疗的重要性。有临床研究证实[8]，围手术期强化的他汀治疗显著减少围手术期心肌梗死，减少心血管事件的发生，这种益处可能部分来自于其多效性。有关急性心肌梗死的临床实验已经证实[9]，24 h内开始使用他汀类药物可显著降低患者的早期并发症，减小心肌梗死面积，提高患者的生存率。2011年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EA）脂质异常管理指南[10]继续肯定了他汀类药物在ACS患者治疗中的地位，在极高危患者中，更应积极地推荐早期启动他汀治疗。

3 ACS强化他汀治疗的必要性

中国2014 ACS患者强化他汀治疗专家共识指出强化他汀治疗适用于所有ACS患者，包括接受急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、择期PCI、药物治疗者[11]。强化他汀治疗是指大剂量和（或）大幅度降低低密度脂蛋白胆固醇（10w density lipoprotein cholesterol，LDL-C）值的他汀治疗，可具体分为急性期强化治疗与长期强化治疗。

3.1 ACS急性期的强化他汀治疗

急性期强化治疗是他汀剂量的强化，建议使用他汀产品说明书推荐的最大耐受剂量，目的是保护心肌、降低围术期心肌梗死和主要不良心脏事件的发生率[11]。其机制主要包括：在治疗ACS患者术前及术后8 h、12 h过程中，早期、大剂量的使用他汀，能够有效地在24 h内加速内皮修复；在1 h内改善内皮功能；在24 h内起到抗炎、抗氧化的作用；在3～24 h 期间，抗凝、抗血小板从而起到抗栓作用。

经过多年循证医学证据的积累，对他汀类在ACS规范应用中逐渐形成了一致结论，即“早期”“大剂量”他汀治疗方案，能够有效地治疗ACS患者，预防CV事件的发生。2009年NAPLESⅡ研究、2010年JACC荟萃分析和2011年Circulation荟萃分析都指出ACS患者“早期大剂量”他汀治疗能够保护心肌，预防围术期心肌梗死。CARE研究和MIRACL研究指出ACS患者“早期大剂量”的他汀治疗能更早带来心血管事件风险降低的获益，并且不同时间启动他汀的获益不同。法国FAST-MI研究[12]表明：STEMI患者无论是否接受再灌注，早期强化他汀治疗组30 d 死亡率均降低。

2011年美国PCI指南[13]、2012 ESC STEMI指南[14]及2013 ACCF/AHA STEMI指南[15]均指出，PCI术前使用高剂量他汀类药物以降低围术期心肌梗死风险，无他汀使用禁忌的急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者入院后应开始或继续高强度他汀治疗。2014年美国ACC/AHA NSTE-ACS治疗指南[16]指出，无禁忌证的患者应开始或继续强效他汀治疗，由于NSTE-ACS患者具有很高的心血管危险性，强化他汀治疗有助于通过抗炎和稳定斑块作用减少不良心脏事件的发生。2015年ESC NSTE-ACS管理指南[17]明确指出除非有禁忌症，对NSTEMI患者应尽早开始启动大剂量他汀治疗，且为Ⅰ/A适应症。

3.2 ACS长期强化他汀治疗

长期强化治疗是为了达到治疗目标的强化，建议LDL-C水平达到低于70 mg/dL（1.8 mmol/L）或降幅大于50%，目的是降低近、远期心血管事件和死亡，最终改善ACS患者的预后[11]。强化剂量的他汀治疗应维持3～6个月，其间复查血脂水平，并可适当调整他汀剂量，确保LDL-C水平低于70 mg/dL或降幅>50%。

长期强化他汀治疗的目标也是降低CV事件风险。PROVE IT随机研究发现ACS患者强化阿托伐他汀治疗2年，心血管事件风险显著降低。MIRACL研究发现阿托伐他汀治疗4个月，可显著降低ACS患者的心血管事件达16%（P=0.048）。TNT研究发现慢性心力衰竭-PCI术后患者以强化阿托伐他汀治疗4.9年后，同样显著降低心血管事件21%（P=0.008）。

2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南[13]指出，PCI术后应使用他汀进行二级预防，极高危患者他汀治疗使LDL-C<1.8 mmol/L。2012 ESC STEMI指南[14]强调：他汀在二级预防中的获益已毋庸置疑，入院后早期开始他汀治疗可以增加患者出院后他汀治疗依从性，STEMI患者长期他汀治疗的LDL-C目标≤1.8 mmol/L。2013 AHA/ACC胆固醇治疗指南 [18]更清晰定义“高强度他汀”：每日剂量平均降低LDL-C幅度≥50%的他汀推荐：阿托伐他汀40～80 mg，瑞舒伐他汀20～40 mg。2014年美国ACC/AHA NSTE-ACS治疗指南[16]指出无禁忌证的患者应继续强效他汀治疗。2015年ESC NSTE-ACS管理指南[17]指出无禁忌症的NSTEMI患者应长期维持大剂量他汀治疗。

4 ACS患者强化他汀治疗的推荐方案

根据中国2014 ACS患者强化他汀治疗专家共识[11]对ACS患者强化他汀治疗具体方案的推荐，具体可概括为以下两点：（1）ACS患者入院后，无论基线LDL-C水平，应尽早（24 h内）启动强化他汀治疗，启动剂量一般是他汀类药产品说明书允许的最大耐受剂量；（2）ACS患者出院后应维持3～6个月的强化他汀治疗，期间复查血脂水平，并可适当调整他汀剂量，确保LDL-C<1.8 mmol/L或降幅>50%。

5 ACS强化他汀治疗的安全性

目前国外已有很多循证证据显示ACS患者强化他汀治疗总体安全性良好[19]，获益远大于风险。有文献报道他汀类药物术后可保护肾功能[20]。国内也有研究显示，强化他汀治疗对肝肾功能无显著影响[21]。在中国虽有专家质疑他汀大剂量对国人是否合适，但国内缺乏大样本研究及循证证据，目前仍按专家共识推荐为主。

对于高龄、肝肾功能异常、曾有他汀类药物不良反应史、低体重、甲状腺功能减退、存在潜在药物间相互作用的患者，在启动强化他汀治疗前，应充分衡量临床获益和药物不良反应的风险，合理选择相关药物，在强化他汀治疗时，应注意监测相关健康指标，及时调整药物剂量。

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