头孢呋辛酯片制剂工艺研究

[摘要] 目的：通过选择合适辅料及适当的工艺方法，制备溶出度符合要求的头孢呋辛酯片。方法：考察包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、微粉硅胶、2%HPMC水溶液、5%HPMC水溶液等辅料进行湿法制料压片、粉末直接压片对样品溶出的影响。结果：采用内外加法添加羧甲基淀粉钠，用微粉硅胶吸附原辅材料，湿法制粒压片，片芯迅速崩解为颗粒，然后再将其崩解为细粉，这样有利于颗粒继续崩解成细小颗粒，样品溶出度较为理想，符合质量标准要求。结论：该方法制备工艺简单，设备要求低，且成品合格率高，可用于头孢呋辛酯片的规模化生产。

[关键词] 头孢呋辛酯；内外加法；湿法制粒压片；羧甲基淀粉钠；微粉硅胶

[中图分类号] R978.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2011）11（b）-057-03

Study on preparation process of Cefuroxime Axetil Tablets

LIU Xiaoyan

Department of Pharmacy, the Second People"s Hospital in Huai"an City, Jiangsu Province, Huai"an223002, China

[Abstract] Objective: To prepare the Cefuroxime Axetil Tablets with the dissolution rate meeting the requirements, by selecting the right auxiliary materials and appropriate processing methods. Methods: The impact of starch, microcrystalline cellulose, lactose, hydroxypropyl cellulose sodium, sodium carboxymethyl starch, cross-linked povidone, magnesium stearate, talc powder, lauryl sodium sulfate, povidone K30, aerosil, 2% HPMC aqueous solution, 5% HPMC aqueous solution and other auxiliary materials used in the wet process material tabletting and the powder direct tabletting on the sample dissolution were observed. Results: The internal and external addition method to add sodium carboxymethyl starch was used, the aerosil was used to absorb the raw auxiliary materials and the wet granulation to compress tablets, the tablet cores rapidly disintegrated into particles, then collapsed into fine powder, which was conducive to the disintegration of particles into fine particles. The sample dissolution rate was ideal and met the quality standards. Conclusion: The method has simple preparation process, low equipment requirements and high product qualification rate, and therefore can be used for the large-scale production of Cefuroxime Axetil Tablet.

[Key words] Cefuroxime Axetil Tablet; Internal and external addition method; Wet granulation tabletting; Sodium Carboxymethyl Starch; Aerosil

头孢呋辛酯（Cefuroxime Axetil，Ceftin）又名头孢羟苄四唑甲酸酯、头孢呋辛乙酰氧乙酯[1]，系英国葛兰素史克公司创制的第二代半合成头孢菌素，口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解释放出头孢呋辛而发挥抗菌作用，具有广谱、杀菌力强、对β-内酰胺酶有内在稳定性等作用，并有良好的人体药代动力学等特点，血药浓度高，能透入痰液、骨组织和炎症脑脊液，肾毒性小，可口服给药。头孢呋辛酯遇水或乙醇会产生非常强的黏性，在生产中采用湿法制粒工艺时，主药在制粒和干燥过程中受湿热影响较大，极易引起含量下降和有关物质超标[2-3]。国内外生产企业普遍认为无法采用湿法制粒压片，转而采用干法制料压片或采取全粉末压片。这两种压片方法，对辅料要求太高，大部分需进口，制备过程中一次合格率低，且要求专用设备，生产成本偏高。本研究采用内外加法添加羧甲基淀粉粒，能够首先将片芯迅速崩解为颗粒，然后次崩解为细粉，使得有效成分快速释放。

1 仪器与试药

1.1 仪器设备

单冲压片机（DP-1.5，新昌县城关红利数控制造厂）；扭力天平（TN-100，苏州博泰伟业电子科技有限公司）；智能溶出度测定仪（RC-6，天津市新天光分析仪器技术有限公司）；紫外分光光度计（UV-765，上海精密科学仪器有限公司）；包衣锅（BY300，泰州市黎明制药机械有限公司）。

1.2 原辅材料

头孢呋辛酯（购自珠海联邦制药股份有限公司，批号：20080123）；淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、硬脂酸镁（购自湖州展望药业有限公司）；交联聚维酮K30、滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30（购自安徽山河药用辅料有限公司）；药用薄膜包衣预混剂（购自连云港万泰医药材料有限公司）。

1.3 片芯的制备

分别通过试用下列不同辅料、不同用量、不同压片方法等的相互影响，考察最终片剂的溶出情况。辅料主要包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、微粉硅胶、2%HPMC水溶液、5%HPMC水溶液。压片方法包括湿法制料压片、粉末直接压片。称取163 g头孢呋辛酯原料，按处方筛选结果及压片方法制备片芯。处方筛选条件，见表1。

1.4 上药包衣

取片芯325 g（1 000片）、10%药用薄膜包衣预混剂（胃溶型）100 ml，薄膜包衣进行，干燥温度为40～50℃，包衣液喷速控制较慢，以保证片芯随时干燥。

1.5 溶出度考察

取样品，分别照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录X C第二法）[4]，以0.1 mol/L的盐酸溶液900 ml为溶出介质，转速为50 r/min，依法操作，分别于15、45 min时取溶液5 ml（同时补充等量溶出介质），滤过，分别精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每毫升中约含15 μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A）[4]，在278 nm波长处分别测定其吸光度。另取本品10片，研细，精密称取适量（相当于平均片重），按标示量用上述溶出介质制成每毫升中约含15 μg的溶液，作为对照溶液，同法测定，计算每片在不同时间的溶出量，根据时间与溶出量绘制溶出曲线。结果显示，附加剂在278 nm处无吸收，表明附加剂对测定无干扰。

2 结果

2.1 处方筛选结果

2.1.1 普通湿法制粒压片 处方1：聚维酮K30用50%乙醇配制成5%浓度作粘合剂，制粒后压片。制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度5～6 kg，溶出度很低，15 min溶出5%左右，45 min溶出20%左右。处方2：聚维酮K30作粘合剂，增加了崩解剂，用滑石粉替换硬脂酸镁作润滑剂，制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg，溶出度仍很低，15 min溶出15%左右，45 min溶出10%左右。处方3：聚维酮K30作粘合剂，除主药外，辅料全部为作用较强的崩解剂，制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg，溶出度仍较低，15 min溶出15%左右，45 min溶出30%左右。

综上所述，头孢呋辛酯遇水（或乙醇）变得非常粘连，尽管加入大量强力崩解剂，片剂仍难以较快崩解，主药溶出很慢。

2.1.2 粉末直接压片 处方4：原辅料分别过筛，干燥后，混合均匀，直接粉末压片。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg，崩解较快（3 min以内）溶出较以前处方工艺大大提高，但仍稍低，15 min溶出50%，45 min溶出70%左右。处方5：原辅料分别过筛，干燥后，混合均匀，直接粉末压片。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度3～4 kg崩解较快（2 min以内）溶出又有所提高，但仍不够理想，15 min溶出60%以上，45 min溶出80%左右。处方6：原辅料分别过筛，干燥后，混合均匀，直接粉末压片。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg崩解较快（1 min以内）溶出度较好，但仍不够满意，15 min溶出65%～70%，45 min溶出85%～90%。处方7：原辅料分别过筛，干燥后，混合均匀，直接粉末压片。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg，崩解较快（1 min以内）溶出很好，15 min溶出70%以上，45 min溶出90%以上。

2.1.3 辅料内外加法湿法制粒压片 处方8：按处方称取头孢呋辛酯、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖过60目筛，混合均匀后，加入微粉硅胶混合均匀，加入5%HPMC浆适量制软材，16目尼龙筛网制粒，60℃烘干，14目尼龙筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，按每片含头孢呋辛125 mg压片，包衣即得。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度6～7 kg，崩解较快（1 min以内）溶出很好，15 min溶出75%以上，45 min溶出93%以上。但软材较粘，不易制粒。处方9：按处方称取头孢呋辛酯、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖过60目筛，混合均匀后，加入微粉硅胶混合均匀，加入2%HPMC浆适量制软材，16目尼龙筛网制粒，60℃烘干，14目尼龙筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，按每片含头孢呋辛酯125 mg压片，包衣即得。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度7～8 kg，崩解较快（1 min以内）溶出很好，15 min溶出78%以上，45 min溶出95%以上。软材适中，易于制粒。

2.2 处方工艺筛选分析

粉末直接压片法，崩解、溶出虽大为改善，但对设备要求高，需要购置专用设备。本品主药头孢呋辛酯，遇水（或乙醇）产生较强的黏性，片剂崩解很慢，溶出很差，一般认为不适宜湿法制粒压片法制备片剂，但通过试验研究发现只要处方得当，制备工艺合适，也是可以达到目的的。

经用处方9所制得的片剂各项指标均符合规定，经3次中样试验，重现性较好，故确定处方9为本品正式处方。

3 讨论

最终处方中羧甲淀粉钠为崩解剂；淀粉为崩解剂、填充剂；乳糖为填充剂；微粉硅胶为崩解剂；羟丙基甲基纤维素为粘合剂、崩解剂。因为头孢呋辛酯遇水将产生很强的黏性，故崩解剂的选择及使用方法至关重要，已上市产品均避开湿法制粒压片，采用粉末直接压片来解决这一问题。粉末直接压片需要专用设备，原有生产线设备无法通用，提高了生产成本，且产品一次合格率较低。本研究采用内外加法添加羧甲基淀粉钠，能够首先将片芯迅速崩解为颗粒，然后再将其崩解为细粉；微粉硅胶[5]具有抗结、润滑、吸附、载体等多种功能，因此，以微粉硅胶制造的颗粒或片剂，色泽均匀、光洁度好。利用微粉硅胶的强吸附性将原辅料材料包容起来，微粉硅胶不溶于水的特性使片芯崩解的颗粒在水中迅速分开，不互相粘连，利于颗粒继续崩解成细小颗粒。本方法对设备要求低，原片剂设备可通用，成品合格率高，质量稳定。

[参考文献]

[1] 国家药典委员会.临床用药须知[M].北京:人民卫生出版社:化学药和生物制品,2005:484.

[2] 崔福德.药剂学[M].5版.北京:人民卫生出版社,2006:244-245.

[3] 国家药典委员会.中国药典[S].二部.北京:化学工业出版社,2005:附录15,176.

[4] 国家药典委员会.中国药典[S].二部.北京:中国医药科技出版社,2010:附录86,附录23.

[5] 苏碧华,王介庆,许激扬.新型药用辅料微粉硅胶在药物制剂生产中的应用[J].中国药业,2005,14(5):76.

（收稿日期：2011-09-13）