清宫长春片生产工艺研究

摘要：建立了清宫长春片详细的生产工艺控制指标，丰富了该品种的剂型，增加了患者选择机会，有效保证了上市药品质量。

清宫长春胶囊收载于卫生部药品标准中药成方制剂第17册，标准号为WS3-B-3323-98，该产品在国内已有销售。 清宫长春片是在清宫长春胶囊基础上研制而成的，有必要改善生产工艺条件和完善质量标准研究工作。

关键词：提取工艺研究； 制剂工艺研究

【中图分类号】R282 【文献标识码】B 【文章编号】1672-8602(2014)05-0223-02

1 生产工艺研究

1.1 处方及制法：

本品主要由人参、当归、白芍、 天冬、牛膝、茯苓、五味子、石菖蒲、枸杞子、麦冬、地黄、熟地黄、远志、复盆子、杜仲、木香、花椒、菟丝子(制)、地骨皮、山药、山茱萸(制)、柏子仁、泽泻、肉丛蓉等二十四味药组成，主要工艺为：取人参粉碎成细粉；其余当归等23味粉碎成粗粉，加入45％乙醇6倍量浸泡12～24小时，加热回流3小时，滤过，药渣再加45％乙醇5倍量回流2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度1.35～1.40（60℃测），加入人参细粉，混匀，在70℃，-0.07MPa的条件下真空干燥，粉碎，加入淀粉，混匀，制成颗粒，干燥，加入羧甲淀粉钠和滑石粉，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

2 工艺优选的试验方法、数据、结论

2.1 人参粉碎工艺研究：

在试验中考察了药材的出粉率，试验方法为：取人参100g粉碎成细粉，过100目筛，收集细粉，计算出粉率。平行试验三次，细粉分别为94.7g、93.8g、95.1g，出粉率分别为94.7%、93.8%、95.1%。出粉率均高于90%，因此规定出粉率不得低于90%,所得细粉备用。

2.2 乙醇提取工艺研究：

原清宫长春胶囊工艺中已经有比较详细的提取工艺条件，因此，在此次剂改过程中，根据原工艺条件，进行了三批试验，以确定工艺是否稳定可行。

试验方法：按处方量称取当归等23味药粗粉三份，加45％乙醇6倍量浸泡12～24小时，加热回流3小时，滤过，药渣再加45％乙醇5倍量回流2小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并浓缩至500ml，精密吸取20ml，置于已干燥至恒重的蒸发皿内，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，置干燥器中放冷，取出，称重，计算收膏率分别为17.3%、16.6%、17.2%，结果表明，醇提液出膏率约为17％。

2.3 除杂工艺研究：

本品为固体制剂，药液除去较大的固体微粒即可。本工艺结合大生产的实际情况，确定除杂工艺为：当归等23味药材醇提取液采用板框压滤除杂（内垫300目滤布）。

2.4 浓缩与干燥工艺研究：

根据原工艺条件，乙醇提取液减压回收乙醇，浓缩。在研究过程中，对浓缩程度进行了考察，以60℃测得的相对密度为指标，并结合稠膏性状，最终确定浓缩工艺条件。

试验方法：分别取乙醇提取液各 3份，每份1000ml，（70℃, -0.07MPa）条件下减压浓缩，分别浓缩至相对密度为1.10～1.15，1.20～1.25，1.35～1.40（60℃测），考察稠膏性状，在相对密度为1.10～1.15和1.20～1.25时稠膏均较稀，易流动，在相对密度为1.35～1.40时稠膏不易流动，但可以摊平，便于干燥。根据以上结果，当稠膏浓缩至相对密度1.35～1.40（60℃测）时，稠膏性状良好，利于干燥。

生产中常采用的干燥方式有常压干燥、真空减压干燥、喷雾干燥、一步制粒干燥等方法。真空干燥与传统的常压干燥比较，具有干燥温度低，干燥速度快，产品呈松脆的海绵状，易于粉碎等优点。

本工艺采用真空减压干燥法干燥。通过考察，确定生产条件为：将减压浓缩后的稠膏与人参等药材细粉混合均匀，在（70℃，-0.07MPa）的条件下真空干燥。

2.5 制剂成型工艺研究：

将真空干燥后的200g干膏粉碎，过100目筛，收集细粉，称重，计算出粉率，平行试验三次，细粉分别为192.4g、191.6g、190.4g，出粉率分别为96.2%、95.8%、95.2%。出粉率均高于95%,因此规定出粉率不得低于95%。

药粉制成颗粒后，能够降低吸湿性，并能增加流动性。本试验选用淀粉作为稀释剂和崩解剂，采用85～90％乙醇湿法制粒，并对淀粉用量进行了考察，10%淀粉量时软材较松散难制粒，25%淀粉量时软材良好易制粒，30%淀粉量时软材良好易制粒，由此可以看出，当加25％淀粉制粒时，已经可以得到较好的软材，制粒也容易，因此，选择加入25％淀粉制粒。

（1）休止角的测定

颗粒的流动性用休止角（α）来表示。

测定方法：将漏斗固定于水平放置的绘图纸上，漏斗下口距绘图纸的距离为H，把干颗粒倒入漏斗直至漏斗的出口与圆锥尖端接触，量取圆锥体底部直径（2R）及圆锥高（H），根据α=arctangH/R计算出α。测得3批颗粒的休止角α(°)分别为：37.6、37.4、37.3、平均为37.4°。由此结果可知，颗粒休止角约为37.4°，流动性较好，为进一步增加颗粒流动性，可在压片前加适量滑石粉作为润滑剂，使易于压片。

（2）颗粒的吸湿性

吸湿是中药固体制剂经常发生的现象。水分对固体制剂稳定性的影响很大，往往是引发其他变化的前提条件。而环境湿度对颗粒在制备、分装过程中发生吸湿现象的影响又最大。因此，为防止颗粒吸潮，测定了颗粒的临界相对湿度，为控制分装车间的相对湿度提供参考依据。测定方法：取半成品颗粒14份，分为2组，每组7份，每份约2g，置于干燥至恒重的称量瓶中，精密称定，打开称量瓶盖，分别放入不同湿度的玻璃干燥器中层，在25℃恒温箱放置168小时，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算样品的水分含量。以水分百分含量为纵坐标，相对湿度为横坐标作曲线，结果见图1。

图1吸湿曲线

可见，相对湿度在52%以下时，颗粒的吸水率较小，而在52%以上，颗粒吸湿性明显增加。同时，根据吸湿曲线显示，该品种的临界相对湿度为52%。故在制粒、分装的过程中，环境湿度必须控制在52%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。 

2.6 压片工艺研究：

（1）崩解时限考察

为保证片剂崩解合格及压片时颗粒流动性，颗粒在压片时加2.5%润滑剂滑石粉，结果表明2.5%滑石粉能充分保证颗粒良好的流动性。为考察是否需要在压片前加崩解剂，对所得颗粒直接压片，并考察所得素片崩解时限。

方法：取颗粒适量，加2.5％滑石粉作为润滑剂，混匀，压片，测定所得素片崩解时限分别为45min、49min、54min、52min、46min、50min，平均崩解时限为49min。虽然以所得颗粒直接压片所得素片崩解符合药典规定，在60min内完全崩解，但崩解时间偏长，因此，考虑在压片前再加适量崩解剂，以降低崩解时限。

（2）崩解剂筛选

对常用的片剂崩解剂淀粉，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素进行种类筛选以及用量进行了筛选，结果见表1。

表1 崩解剂种类及用量筛选试验结果

崩解剂 考察项目 2% 3% 4% 5%6%

淀粉 素片崩解时间 46 46 45 41 40

羧甲基淀粉钠 素片崩解时间 43 41 38 35 34

羧甲基纤维素 素片崩解时间 43 43 39 37 36

从上述试验结果可以看出，加5％羧甲基淀粉钠崩解效果较好，因此，选择崩解剂种类为羧甲基淀粉钠，用量为5％即可。

（3）片重计算

按照研究所得清宫长春片工艺方法提取药物，乙醇提取液过滤，浓缩干燥处理后，固形物收率约为17%，即一个处方量的药材经提取除杂后可以得到的浸膏粉量为：580×17％＝98.6g。另加100g的人参细粉，则总浸膏量约为200g，制粒时加入25％淀粉量为50g，压片时加入5%羧甲淀粉钠12.5克，2.5%滑石粉6.25克。则总重量为268.75g，压制成1000片，则每片约0.27g。

2 结束语

通过对以上研究工作进行总结，可见清宫长春片生产工艺合理可行，质量可控，成品质量基本稳定。本品以充分满足患者对不同剂型的需求为研究目的，通过改变剂型将临床常用药清宫长春胶囊研制成清宫长春片，同时保证其生产工艺无质的改变，其研究目的明确，研究成功会产生较大经济效益，促进经济的发展。

参考文献

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2005年版一部，北京：化学工业出版社，2000.

[2] 苗明三等.现代实用中药质量控制技术.北京：人民卫生出版社，2000 .

[3] 郑虎占等.中药现代研究与应用（第2卷）.北京：学苑出版社，1997.