转移性食管癌的靶向治疗研究进展

摘要：转移性食管癌恶性程度高、预后差，目前顺铂、5-氟尿嘧啶为主的联合化疗仍是其常规治疗手段，但由于大部分患者体力状况差，无法耐受高强度的放化疗，寻找新的治疗方法称为当前食管癌治疗中的研究热点之一，分子靶向治疗针对性强，副作用小，当前正在研发的靶向药物主要有EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、mTOR抑制剂和C-MET抑制剂等。

关键词：食管癌；转移；靶向治疗

食管癌是恶性程度非常高的恶性肿瘤之一，全球每年新发食管癌病例近500万例，导致400多万人死亡。食管癌有两种病理学分型，一种为食管腺癌，多见于西方国家，与Barret食管疾病有关，另一种为食管鳞状细胞癌，多见于东亚国家，与慢性食管炎症、吸烟、饮酒等有密切关系。近年来，随着外科技术的进步，早期食管癌患者的预后已经有了一定的改善，但对于晚期转移性食管癌患者来说，中位生存时间只有8～10月，目前迫切需要寻找新的治疗方法。分子靶向治疗只针对肿瘤细胞，目前已经成为新的恶性肿瘤治疗趋势，现就转移性食管癌上分子靶向治疗的情况进行综述，汇报如下。

1当前转移性食管癌的标准治疗

由于起病隐匿、症状不典型、肿瘤细胞恶性程度高，大约50%的食管癌患者在就诊时已经有转移倾向。转移性食管癌的治疗目标是控制疾病症状、提高生活质量，并尽可能延长患者生存时间，主要的治疗方法为系统性全身治疗、内镜下支架植入、姑息放疗及最佳支持治疗。

系统性全身治疗首选以顺铂为基础的联合化疗，早期一项随机研究[1]显示单药使用博来霉素治疗转移性食管癌有着15%的临床有效率，但对比最佳支持治疗并未体现其有延长生存时间的作用；此后多项临床研究显示转移性食管癌上化疗的有效率大约为6～21%[2，3]，多西紫杉醇作为单药使用有效率在食管腺癌上有34%，在食管鳞癌有28%，是当前最有希望的化疗药物之一[4]。PF（顺铂联合5-氟尿嘧啶）方案是应用最为广泛的化疗方案[5]，三药联合方案主要有DCF（多西紫杉醇、顺铂联合5-氟尿嘧啶）[6]和MCF（甲氨蝶呤、顺铂联合5-氟尿嘧啶）[7]。姑息性放疗能够明显减轻梗阻症状，解决患者进食的问题。应用原发病灶照射40 Gy联合PF方案化疗来治疗转移性食管癌患者，75%患者梗阻症状改善，1年生存率达45%[8]。

但整体来说，姑息性放化疗对转移性食管癌治疗效果较差，而且大部分转移性食管癌患者体力情况差，无法耐受高强度的放化疗。

2分子靶向治疗在转移性食管上的应用

2.1表皮生长因子受体-1抑制剂 表皮生长因子受体-1 （epidermal growth factor receptor， EGFR）位于第7号染色体p13～q22区域，是原癌基因c-erbB1的产物，EGFR属于酪氨酸激酶型受体，位于细胞膜上，其信号通路主要有丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPK）和磷酸激醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K），通过激活MAPK和PI3K来调节细胞生长、增殖和分化。目前EGFR抑制剂可以分为两类药物：单克隆抗体，例如西妥昔单抗、帕尼单抗和马妥珠单抗；口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如厄洛替尼和吉非替尼。

西妥昔单抗是人-鼠嵌合型单克隆抗体，作用于EGFR胞外区，竞争性抑制配体与 EGFR的结合，阻断与受体相关的酶的磷酸化，使受体失去活性，阻断EGFR介导的细胞信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡[9]。一项多中心、Ⅲ期临床随机试验入组904例食管癌患者[10]，1：1随机分为两组：对照组使用卡培他滨和顺铂化疗，试验组在此基础上联合使用西妥昔单抗，对照组中位疾病进展时间为5.6月，而试验组疾病进展生存时间为4.4月，西妥昔单抗的使用并未增加患者生存时间。其他非随机临床试验[11，13]显示西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗方案治疗转移性食管癌总体有效率为40～69%，总生存时间为9.5～17月。

帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，是IgG2单克隆抗体，与EGFR具有高亲和性。REAL3是目前唯一一项关于帕尼单抗应用于食管癌的多中心、Ⅲ期临床随机试验，试验评价了EOX化疗方案（表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨）联合或不联合帕尼单抗治疗食管癌的临床效果，对照组共入组275例患者，中位生存时间为11.3月（95% CI：9.6-13.0月），而试验组共入组278例患者，中位生存时间为8.8月（95% CI：7.7-9.8月），结果表明帕尼单抗的联合使用未增加转移性食管癌患者的生存时间。目前关于帕尼单抗的报道依然十分有限，未来期待其与其他治疗方案联合的相关报道。

厄洛替尼是一种小分子化合物，通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导途径，从而抑制肿瘤生长。早期有临床研究显示厄洛替尼治疗复发转移性食管癌的总体有效率为9%，中位疾病进展时间为2月[14]，初步显示厄洛替尼在转移性食管上具有一定的疗效。最近有学者联合厄洛替尼和FOLFOX6化疗方案治疗转移性食管癌[15]，临床有效率高达50%，平均生存时间为11月，且大部分患者能够耐受这一方案，毒副作用在临床可控范围之内。

吉非替尼是另一种FDA批准的小分子酪氨酸激酶抑制剂，Ⅱ期临床研究[12]显示单用吉非替尼二线治疗转移性食管癌，2.8%的患者能够获得疾病部分缓解，27.8%的患者能够稳定控制，中位生存时间为6月，这项研究显示吉非替尼单药治疗转移性食管癌具有一定的作用，但作用不是十分巨大，但吉非替尼在女性或具有EGFR高表达的食管癌患者上作用明显好于其他患者。

虽然当前的临床研究尚未发现EGFR抑制剂在转移性食管癌上具有巨大疗效，但EGFR在食管癌上普遍高表达，表明它仍然有望成为一个有效的治疗靶点，但如何进行使用，使用的剂量、具体的药物搭配，需要在以后的临床试验中继续进行深入研究。

2.2表皮生长因子受体-2抑制剂 原癌基因人类表皮生长因子受体-2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）基因，即c-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。有研究表明HER-2基因的高表达或扩增与Barrett食管的癌变过程有关，与转移性食管癌恶性程度、淋巴结转移情况正相关[16]。曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER-2）的细胞外部位。对比单用化疗，曲妥珠单抗联合化疗能够明显延长转移性食管腺癌患者总生存时间[17]，TOGA试验[18]是一项Ⅲ期多中心随机临床试验，检测曲妥珠单抗联合化疗对HER-2阳性胃癌、食管癌的临床疗效，结果显示对比化疗，曲妥珠单抗联合化疗能够明显增加临床有效率（47.3% Vs 37.5%），并延长患者总生存时间（13.8月Vs 11.1月），大部分患者能够耐受这一方案，主要的副作用包括心脏毒性、恶心、呕吐等。

拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，体外实验表明拉帕替尼与5-氟尿嘧啶联合使用能够显著降低HER-2和EGFR的磷酸化过程，影响下游分子AKT及ERK的表达[19]，转移性食管癌患者单药使用拉帕替尼中位生存时间为5月[20]，目前关于拉帕替尼的临床试验正在进行中。

3血管内皮生长因子抑制剂

肿瘤细胞的生长、增殖及转移过程均有赖于肿瘤新生血管的形成，血管内皮生长因子（VEGF）是其中最重要的调节因子。贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）是重组人源化单克隆抗体，2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子结合并阻断其生物活性。而贝伐单抗包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。在转移性食管癌上，贝伐单抗是一个非常有希望的分子靶向药物之一。

Ⅱ期临床显示贝伐单抗联合多西紫杉醇和奥沙利铂治疗转移性食管癌，无疾病进展时间为6.6月（95% CI： 4.4-10.5月），总生存时间为11.0月（95% CI： 8.2-15.3月）[21]；贝伐单抗联合顺铂和伊立替康治疗转移性食管癌，患者的总生存时间可达12.3月[22]，且所有患者耐受性好，没有出现严重的威胁生命的副作用。

Ramucirumab是针对VEGF-2的人源化单克隆抗体，与安慰剂相比，每两周使用Ramucirumab能够明显延长患者疾病进展时间（2.1月Vs1.3月）及总生存时间（5.2月Vs3.8月）[23]。

4其他靶向药物

4.1哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）属于细胞周期的调节因子，通过磷酸化途径及PTEN Akt信号通路发生作用。研究表明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白表达与食管癌患者预后有关，mTOR高表达食管癌患者死亡率高、预后差[24]。细胞实验中，mTOR抑制剂依维莫司能够通过降低食管癌细胞上的mTOR表达来降低肿瘤细胞增殖、浸润和转移的能力[25]。多中心临床研究表明，依维莫司对转移性食管癌有效，单药使用就能使患者中位生存时间长达10.3月[26]。

4.2C-MET抑制剂 C-MET是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。Watson等学者[27]发现C-MET抑制剂能够诱导肿瘤细胞凋亡、降低细胞活性及降低浸润能力。目前相关的临床试验正在进行中。

综上所述，转移性食管癌恶性程度高、对放化疗不敏感、预后差，顺铂、5-氟尿嘧啶的使用能在一定程度上延长患者的生存时间，但由于化疗副反应大，大部分患者无法耐受，分子靶向药物的使用成为新的趋势。目前新靶点的研究，包括EGFR、VEGF、mTOR和C-MET等已经在各自领域取得了成果，但离临床广泛应用仍有待进一步研究。

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