胃神经内分泌瘤所致巨幼红细胞性贫血

[摘要] 胃神经内分泌肿瘤引起的巨幼红细胞贫血少见，且易误诊，我们报道1例50岁女性患者，以贫血入院，贫血病史30年，胃镜和病理证实为低度恶性胃神经内分泌肿瘤，我们讨论了此病的病理分型、治疗措施和鉴别诊断。

[关键词] 巨幼红细胞贫血；胃神经内分泌肿瘤

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] C [文章编号] 2095-0616（2013）19-166-02

胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine tumor，GNET）较少见，占胃肠道肿瘤的4%～5%，属于第二位常见肿瘤[1]。由于它的病理学特征，细胞生物学特性，临床预后差异性较大，患者预后和治疗方式又迥异，大部分GNET为非功能性，缺乏典型临床表现，临床上很容易误诊，我们报道1例30年患巨幼红细胞性贫血，病因长期未明的病例，最后病理确诊为GNET，借此病例提高临床医师对巨幼红细胞性贫血病因的认识。

1 临床资料

患者，女，50岁。因“反复头晕、乏力30年，加重3个月”于2012年6月7日入院，患者3个月前渐感乏力、头晕症状逐渐加重，1个月前曾在当地医院予输血治疗，症状好转，本次收住院进一步检查以明确病因。入院体检：T 36.8℃，重度贫血貌，唇及睑结膜苍白，皮肤黏膜无黄染及出血点，全身浅表淋巴结不肿大，腹无压痛，脾肋下8cm，质软，无压痛，双肾区无叩痛，双下肢无浮肿。既往有贫血史30余年，给予维生素B12和叶酸治疗能缓解病情，其母及兄妹均有贫血史。否认自身免疫性疾病病史。

实验室检查：HGB 63g /L，WBC 3.18 × 109/L，PLT 46 × 109/L，网织红细胞3.7%，尿胆原（++），乳酸脱氢酶1973.00U/L，谷草转氨酶72.00U/L，总蛋白56.20g/L，白蛋白34.10g/L，总胆红素34.20μmol/L，直接胆红素14.80μmol/L，间接胆红素19.40μmol/L，肾功能正常，CA153 54.99U/L（<25），维生素B12<61.24pmol/L（138～652），叶酸37.25nmol/L（7.0～46.4），CRP 7.31mg/L，EPO>200.00mIU/L，铁蛋白140.00ng/mL，ENA抗体谱皆为阴性，IgG 12.10g/L，IgA 2.14g/L，IgM 2.52g/L，Coombs’试验阴性，糖水试验弱阳性，游离血红蛋白38.4mg/L，结合珠蛋白1.1gHb/L，红细胞脆性试验：4.8g/L开始溶血，4.0g/L完全溶血，CD55+/CD95+占95%，B超示脾肿大，胸片：右下肺小斑片影，心影增大，两肺纹理增多。骨髓像显示：粒红巨三系均明显增生，粒︰红=0.82︰1，晚幼粒细胞以下阶段易见巨幼样变，分叶核粒细胞和巨核细胞核有分叶过多现象，红系巨幼样变，细胞内铁48%，外铁++，成熟红细胞巨幼样变，诊断为巨幼细胞性贫血。胃镜显示慢性胃炎，胃体息肉，幽门螺杆菌阴性，胃窦大弯病理显示固有膜内见多灶性上皮细胞巢，细胞轻度异型，免疫组织化学染色显示CKpan（+），EMA（-），CD56（+），CgA（+），Syn（+），CK8/18（+），CK7（-），Ki-67（小于1%），诊断低度恶性胃神经内分泌瘤。补充叶酸，维生素B12等治疗后，患者状况好转出院。

2 讨论

胃类癌细胞来源为神经内分泌细胞，即肠嗜铬样细胞，随着研究的深入，现在认识到胃神经内分泌肿瘤是一个谱系， 存在着组织学由高到低， 生物学行为由良性到恶性的各个阶段。多数学者认为胃神经内分泌肿瘤的分化是由胃内分泌细胞增生，异型增生，胃类癌（高分化），不典型类癌（中间分化），神经内分泌癌（低分化）这样一个循序渐进的过程。它的病理分类复杂，1996年Rindi等[2]将GNET分为高分化和低分化两大类，高分化又有三个亚型：Ⅰ型伴有萎缩性胃炎的类癌，Ⅱ型散发型类癌，Ⅲ型伴有Zolinger-Ellison的类癌。2000年WHO分类为：高分化神经内分泌肿瘤，高分化神经内分泌癌和低分化神经内分泌癌/小细胞癌三类型，5年存活率分别为100%，85.8%和36.6%[3]。2010年WHO分类采用“neumendoerine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，而将高分化神经内分泌肿瘤改称为神经内分泌瘤，低分化神经内分泌肿瘤命名神经内分泌癌。具体为：（1）神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）；（2）神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），包括大细胞NEC和小细胞NEC；（3）混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendoerinecarcinoma，MANEC）；（4）增生性和肿瘤前病变[4]。

按Rindi所述分类，Ⅰ型类癌最常见，表现为萎缩性胃炎，胃酸缺乏，高胃泌素血症，由于胃泌素刺激作用，瘤旁黏膜可见胃黏膜内分泌细胞不同级别的异型增生，组织学为典型类癌，研究证实，恶性贫血患者胃黏膜神经内分泌细胞在数量和密度上都明显增加，血清胃泌素水平增高[5]，恶性贫血患者发生胃类癌和胃癌的比例明显增高[6]，在亚洲，胃幽门螺杆菌并不是恶性贫血的病因[7]，大多数患者与自身免疫性疾病有关联，但此患者胃镜只有慢性胃炎的改变，而无萎缩性胃炎的改变，遗憾的是未留到患者血清来检测胃泌素和内因子水平。

恶性贫血的诊断包括巨幼红细胞贫血，维生素B12水平降低，伴有萎缩性胃炎以及内因子缺乏，萎缩性胃炎应依据组织病理检查，即出现黏膜萎缩，或者肠嗜铬样细胞增生。恶性贫血与维生素B12缺乏的巨幼红细胞性贫血易相互混淆，恶性贫血指由于内因子缺乏所造成的维生素B12 吸收障碍所致的巨幼红细胞性贫血，其维生素B12 水平降低程度甚于一般维生素B12 缺乏者；还应与萎缩性胃炎相鉴别，因二者维生素B12 吸叫试验都不正常，如加服内因子后维生素B12 吸收恢复正常，才能证实为内因子缺乏所导致的恶性贫血。内因子阻断抗体阳性还见于自身免疫性疾病，如糖尿病，甲减，白癜风等。该患者长期患巨幼红细胞性贫血，血清维生素B12降低，给予维生素B12治疗好转，胃黏膜病理及组织化学染色确诊为GNET，且属高分化，由于Ki-67阳性指数≤1%，为低级别（G1），故预后较好，以至患者病程长达30年之久。患者及其家庭成员中也有类似贫血症状，但未做相应检查，具体病因还有待随访复检。患者胃镜检查显示胃神经内分泌细胞增殖，虽未检测壁细胞抗体及内因子抗体，由此推测该患者诊断可能是恶性贫血。神经内分泌肿瘤预后与病理类型相关，治疗原则应以病理学资料为基础，分别采用以内科治疗，胃镜下息肉摘除术，胃大部切除术以及放化疗等综合治疗措施。该患者只用维生素B12治疗虽能改善贫血症状，但无法根治，以致病程长达30年之久而没有治愈，如给予肿瘤切除术，有可能根治巨幼红细胞性贫血。

[参考文献]

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[2] Rindi G，Bordi C，Rappel S，et al. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas： pathogenesis， pathology， and behavior[J].World J Surg，1996，20（2）：168-172.

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[7] D’Elios MM，Appelmelk BJ，Amedei A，et al. Gastric autoimmunity： the role of Helicobacter pylori and molecular mimicry[J].Trends Mol Med，2004，10（7）：316-323.

（收稿日期：2013-08-16）