47例原发性肝神经内分泌癌的临床分析

[摘要] 目的 探讨肝脏原发性神经内分泌癌的临床病理特点及诊断治疗。 方法 综合国内文献报告的47例位于肝脏的原发性神经内分泌癌患者的症状、影像、病理、治疗及随访情况，结合文献进行分析。 结果 术前无特异临床症状，均为查体发现。术前容易通过影像学检查发现但难以确诊。最终诊断依靠病理学表现和免疫组化。文献报道的肝脏原发性神经内分泌癌非常罕见。 结论 肝脏原发性神经内分泌癌是一种非常罕见的肝脏恶性肿瘤，多为低度恶性肿瘤，依靠病理学方法确诊，根治性切除是治疗的首选。建议术后长期随访。

[关键词] 肝脏肿瘤；神经内分泌癌；肝内转移；免疫组织化学

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）04-0061-03

神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma） 是一类能够摄取胺的前体（氨基酸），通过脱羧作用合成和分泌胺及多肽激素的恶性肿瘤。其在组织病理学方面表现为类器官样的生长模式，瘤细胞具有嗜银性；在免疫组化检查方面有一组相关标志物，如神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、嗜铬素A（chromgranin，CgA）、突触素（synaptophysin ，Syn）等。原发于肝脏的神经内分泌癌极为罕见，国外文献报告约300例，国内报告很少。综合国内文献报告的47例位于肝脏的原发性神经内分泌癌，现报道如下。

1资料与方法

原发性肝脏神经内分泌癌极为罕见，国内病例极少，经查考文献共47例，自1996年9月～2010年4月住院。男∶女为0.96（23/24），发病年龄15～84岁，平均51岁。所有患者入院后为确诊进行了B超、CT、消化道内窥镜或钡餐透视、肝功能等辅助检查，均诊断为肝脏占位，所有的人AFP（-），CEA（-）。消化系统内镜或钡餐检查，没有在胃、十二指肠、结肠、直肠中发现神经内分泌癌。所有患者中只有5例乙型肝炎病毒感染。35例患者接受手术治疗，其中11例术后接受了肝动脉栓塞化疗：3例接受射频消融治疗；12例在肝穿刺活检确诊后接受栓塞化疗、奥曲肽注射治疗等。

2 结果

原发性肝脏神经内分泌癌一般没有类癌综合症，缺乏典型临床症状，以腹部胀痛不适、食欲减退最为常见，约占42.55%（20/47），腹部肿块占17.02%（8/47），腹痛占14.89%（7/47），体检发现占17.02%（8/47），其他占8.5%（4/47），其中有类癌综合症表现占12.77%（6/47）。经查考文献共47例，总结其临床特征见表1。术前诊断较困难，B超、CT、MR诊断缺乏特异性，显示为不均质低密度灶，可见囊变区，但不同于肝癌的液化坏死，肿瘤广泛出血坏死时形成巨大囊实性肿物，增强扫描实质部分持续强化，坏死出血区无强化，确诊依赖于术后病理诊断、免疫组化及电镜等技术。原发性肝脏神经内分泌癌的治疗原则和原发性肝癌基本一致，选择以手术为主的综合治疗。对有手术适应证而无手术禁忌情况的病例首选手术治疗，肝叶切除术是目前最有效的治疗方法。早期切除原发灶是提高生存率的关键，部分患者可望彻底治愈。对无法手术切除的病例可选用肝动脉结扎术、肝动脉栓塞化疗、干扰素联合奥曲肽辅助治疗。原发性肝脏神经内分泌癌预后较差，但要优于原发性肝癌。

3讨论

世界卫生组织在2000年为神经内分泌瘤定义并分为3类：①高分化神经内分泌瘤，即典型的良性肿瘤或者良性肿瘤；②中分化的神经内分泌瘤，即非典型的良性肿瘤；③低分化神经内分泌瘤，即小细胞癌。基于和典型临床症状相结合，神经内分泌瘤可以分为功能性和非功能性，功能性神经内分泌瘤都有类癌综合征的临床表现。神经内分泌癌并不常见，其中85.5%原发在胃肠道，临床发现的肝脏神经内分泌癌多为胃肠道、胰腺等处转移而来，原发于肝脏者极为罕见。一般来说，肝神经内分泌癌可以发生在任何年龄，尤其是年青人和中年人，无性别差异。术前很难明确诊断和制定最合适治疗方案，术后病理学检查是最终诊断的主要手段。

原发性肝脏神经内分泌癌的发病机制尚不明确，目前提出三种假设。①肿瘤细胞来源于肝内胆管上皮的神经内分泌细胞。②肿瘤细胞来源于肝内异位的胰腺组织或肾上腺组织，一些学者对小鼠肝脏组织的研究中发现异位的胰腺组织[1]。③肿瘤细胞来源于肝脏多潜能干细胞。

原发性肝脏神经内分泌癌极为罕见，国内病例极少，经查考文献共47例，男：女为0.96（23/24），发病年龄15～84岁，中位年龄51岁。原发性肝脏神经内分泌癌一般没有类癌综合症，缺乏典型临床症状，以腹部胀痛不适、食欲减退最为常见，约占42.55%（20/47），腹部肿块占17.02%（8/47），腹痛占14.89%（7/47），体检发现占17.02%（8/47），其他占8.5%（4/47），其中有类癌综合症表现占12.77%（6/47）。肝内多发病灶占46.81%，（22/47），右肝单发灶29.79%（14/47）， 左肝单发灶14.89%（7/47），肝中叶单发灶4.26%（2/47），尾状叶单发灶4.26%（2/47）。

肝脏神经内分泌癌占所有肝肿瘤的1%～5%，大多数呈低度恶性。原发性肝脏神经内分泌癌国内报道很少，经查考文献仅47例。术前诊断较困难，CT、MR诊断缺乏特异性，显示为不均质低密度灶，66%（31/47）可见囊变区，但不同于肝癌的液化坏死，肿瘤广泛出血坏死时形成巨大囊实性肿物，增强扫描实质部分持续强化，坏死出血区无强化，应考虑为神经内分泌癌的可能，确诊依赖于术后病理诊断、免疫组化及电镜等技术，其中在免疫组化中检测NSE、Syn、CgA、CK阳性，尤其具有神经内分泌肿瘤典型菊形团结构者是确诊本病的重要依据。

肝脏原发性神经内分泌癌术前诊断较为困难，最终确诊依赖病理学检查。参考相关文献，我们认为诊断方法如下：①典型类癌综合症表现者少见，大部分肝脏原发性神经内分泌癌患者缺乏特异性临床表现，最常见临床表现是上腹不适、食欲减退及腹部肿物等。无症状者不能排除本病。②CT发现肿瘤单发或多发低密度肿物，增强扫描不均质强化。③无肝硬化，除了患者为乙肝患者，AFP阴性。④免疫组化NSE、CgA、SYN、CK阳性。⑤24 h尿中5-羟基吲哚醋酸（5-HIAA）水平有助于神经内分泌癌的诊断，同时研究发现尿中5-HIAA持续低水平者生存率较高。⑥术前肝脏穿刺活检术有利于神经内分泌癌的诊断，判断是否来自肝外转移，但是诊断的准确度不高，并且增加肿瘤扩散转移的风险。⑦除外其他器官神经内分泌癌的肝脏转移。

原发性肝脏神经内分泌癌虽进展缓慢，但亦有发生转移的可能。神经内分泌癌的转移途径有直接浸润、淋巴转移和血行转移。查考文献发现肝脏原发性神经内分泌癌最常发生肝内血行转移，占19.15%（9/47），其次是肝门部、胆囊颈、肝十二指肠韧带淋巴结转移，占10.64（5/47），骨转移2例，占4.26%，膈顶转移2例，占4.26%，肺转移1例，占2.13%。Pfister等研究发现Ki-67增殖表达与胃肠道类癌组织分化、浸润和转移密切相关，是原发性神经内分泌癌复发转移重要的危险因素。CgA不仅是神经内分泌癌诊断的敏感指标，而且CgA是监测肿瘤复发的重要生物学指标，其敏感性87%～100%，特异性为92%[2]。

原发性肝脏神经内分泌癌的治疗原则和原发性肝癌基本一致，选择以手术为主的综合治疗。对有手术适应证而无手术禁忌情况的病例首选手术治疗，肝叶切除术是目前最有效的治疗方法。早期切除原发灶是提高生存率的关键，部分患者可望彻底治愈。陆明等曾报道一例因右肝神经内分泌癌行右肝三叶切除存活11年病例。Shin Hwang[3]等研究发现根治性肝叶切除患者1年、3年和5年，复发率分别是25%、40%和40%，1年、3年和5年生存率分别是75%、56.3%和56.3%。

对无法手术切除的病例可选用射频消融、肝动脉结扎术、肝动脉栓塞化疗、干扰素联合奥曲肽辅助治疗。原发性肝脏神经内分泌癌的血供主要来自肝动脉，肝动脉结扎后肿瘤可明显缩小，临床症状有所改善。目前多为肝动脉栓塞或肝动脉插管化疗所替代。肝动脉插管栓塞化疗对神经内分泌癌疗效不如肝癌确切，但仍有不少学者采用肝动脉栓塞化疗来作为肝脏原发性神经内分泌癌的辅助治疗，由于样本较小，结果尚不肯定。尽管有些学者临床采用氟尿嘧啶、阿霉素、链脲霉素、长春新碱等施行全身化疗，但目前尚没有全身化疗对于原发性神经内分泌癌及复发者具有确切疗效的报告。生长抑素类似物（如奥曲肽） 通过与神经内分泌肿瘤细胞表面的生长抑素受体（SSTR）结合，抑制多肽的释放，可显著改善神经内分泌临床症状。有研究指出干扰素和生长抑素类似物联合治疗神经内分泌肿瘤有协同相加作用，但在原发性肝脏神经内分泌癌中的作用尚不确定。肝移植治疗神经内分泌肿瘤是许多学者研究的课题。神经内分泌癌患者血液中VEGF 水平增高提示病情进展。因此，VEGF 介导的血管生成在神经内分泌癌的发生、发展和侵袭转移过程中扮演重要角色。目前单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂对神经内分泌癌的治疗研究正逐渐成为热点。国外许多研究机构正在以血管生成抑制剂如Sorafenib、Sunitinib、Vatalanib 等治疗本病进行多中心随机对照研究， 血管生成抑制剂有望称为肝脏神经内分泌癌治疗的新靶标。

总之，作为一种罕见的肝脏原发恶性肿瘤，原发性肝脏神经内分泌癌的发生、发展具有特异性，最后确诊依赖病理学检查和免疫组化检测。我们需要制定更加方便、有效的计算机成像和实验室检测特征来鉴别PHNEC、HCC、血管瘤和其他实体肿瘤。如果患者没有慢性肝病、血AFP阴性、实体肿瘤有囊变区，应该考虑PHNEC的可能。血清5-HT、CgA、水平及24 h尿中5-HIAA水平有助于确诊。目前肝叶切除术是治疗的最佳方案，对于无法根治性手术的患者，肝动脉栓塞化疗和肝移植是可以选择的治疗手段。一般认为原发性肝脏神经内分泌癌预后较差，但要优于原发性肝癌。

[参考文献]

[1] Gravante G， De Liguori Carino N， Overton J，et al. Primary carcinoids of the liver： a review of symptoms， diagnosis and treatments[J]. Diges tive surgery，2008，25（5）：364-8.

[2] Huang YQ， Feng X，Yang JM，et al. Primary hepatic neuroendocrine carcinoma：clinical analysis of 11 cases[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9（1）：44-48

[3] Shin Hwang，Young-Joo Lee，Sung-Gyu Lee et al. Surgical treatment of primary neuroendocrine tumors of the liver[J]. Journal of Gastroin test inal Surgery，2008，12（4）：725-730.

（收稿日期：2012-12-18）