循环热灌注大剂量顺铂治疗胃肠道肿瘤腹水的临床研究

[摘要] 目的 探讨循环热灌注大剂量顺铂治疗胃肠道肿瘤腹水的近期疗效，并对其并发症进行分析。方法 29例胃肠道肿瘤腹水患者通过腹腔内穿刺置双管建立循环双通路，先行单向灌洗放出腹腔积液；再行循环热灌注，并于灌注液中加入大剂量顺铂，观察其疗效及并发症。 结果 本组29例患者接受腹腔内循环热灌注大剂量顺铂2个疗程后评价疗效，均未出现肾脏毒性、腹膜炎、耳毒性、肠粘连和肠梗阻，其中完全缓解9例，部分缓解16例，稳定3例，无效1例，有效率为86.2%，16例（55.2%）患者出现胃肠道反应，9例（31.0%）患者出现白细胞下降。 结论 腹腔内循环热灌注大剂量顺铂化疗治疗胃肠道肿瘤腹水安全、微创、不良反应少而轻、近期疗效明显。

[关键词] 循环热灌注； 大剂量顺铂；胃肠道肿瘤；腹水

[中图分类号] R730.53；R735   [文献标识码] A   [文章编号] 2095-0616（2011）24-23-02

Clinical study for ascites with gastrointestinal cancer with continued hyperthermic peritoneal perfusion high dose cisplatin in the treatment of ascites due to gastrointestinal cancer： a clinical study

CAO Ruyao1  LV Dapeng2  LI Wandai1

1.The People"s Hospital of Suning,Suning 062350,China;2.Beijing Shijitan Hospital,Beijing 100038,China

[Abstract] Objective To explore the circulating hot infusion of high dose cisplatin in the treatment of gastrointestinal cancer ascites effect and analysis of its complications. Methods 29 cases of ascites in patients with gastrointestinal tumor through puncture with double tubes and established cycle double-pathway, one-way lavage released ascites. Further circulation perfusion， and joined the high-dose cisplatin in infusion liquid to observe its effects and complications. Results Of this group of 29 cases of patients being circulation perfusion after high-dose cisplatin the two course evaluation of efficacy， including complete remission 9, cases, part mitigation 16 cases, stability 3 cases, invalid 1 cases, has efficiency 86.2%, 16 cases (55.2%) patients appears gastrointestinal road reaction, 9 cases (31.0%) patients appears white cell fell, all patients in the is not appears kidney toxicity， and ear toxicity, and peritoneal inflammatory， and intestinal adhesion, and intestinal obstruction. Conclusion Loop infusion high dose cisplatin chemotherapy in the treatment of gastrointestinal tumor ascites safe, minimally invasive, less side effects and recent effect of light and obvious.

[Key words] Hyperthermic peritoneal perfusion; High dose cisplatin;Gastrointestinal cancer; Ascites

晚期癌症由于恶性肿瘤的转移、复发或进展，临床表现比较常见的为腹水，这是导致癌症晚期患者死亡的主要原因之一[1]，主要由胃癌、大肠癌、卵巢癌、胰腺癌和肝癌引起的原发病比较常见。恶性肿瘤、癌症晚期的患者生存周期有限，恶性腹水患者预后差，生存期仅20周[2]，有的则更短，如胃肠道来源引发的腹水预后最差，生存期仅12～20周的时限[1]。准确有效的姑息治疗可使腹水的生成减少，腹痛腹胀给患者带来的痛苦也会随之降低，一定程度上可延长晚期肿瘤患者的生存期，对预后有积极作用，提高患者的生活质量。目前临床上治疗恶性腹水的方法主要有：利尿剂、腹腔穿刺排液、腹腔内化疗及免疫治疗等，但疗效均不尽如人意，腹水易复发。本研究通过采用循环热灌注大剂量顺铂治疗胃肠道肿瘤腹水，并对其并发症进行分析，取得比较满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经病理学确诊29例胃肠道肿瘤腹水患者，男18例，女11例；年龄31～75岁，平均（51.0±4.5）岁。其中，胃癌患者9例，十二指肠癌2例，贲门癌3例，结肠癌7例，直肠癌8例，所有患者均为复治病例。大量腹水11例，中等量腹水18例。所有患者治疗前后均进行血常规、肝肾功能、心电图、腹部B超检查，KPS评分均≥60分，均未发生发热、恶液质、严重心肺功能障碍、出血倾向疾病等症状。

1.2 操作方法

治疗前均需B超定位 ，分别于左或右中上腹和下腹确定出入端2个穿刺点，分别常规消毒、铺巾，用2%利多卡因局部浸润麻醉，腹腔抽腹水用5 mL注射器外套穿刺针刺入，腹水抽出后，经穿刺针将不锈钢导丝缓慢推入腹腔10～15 cm，拔出穿刺针，用扩皮针经不锈钢导丝扩张皮肤，12 G中心静脉导管经导丝进入腹腔10～15 cm，取出不锈钢导丝，保留导管并用无菌消毒敷贴覆盖。

行单向热灌洗，于HGGZ-102型体腔热灌注化疗机（珠海市和佳医疗设备有限公司）一次性药袋内加入生理盐水1 500～2 500 mL，排出药袋内空气，出水管接腹腔入端导管，夹闭入水管，腹腔出端导管接无菌引流瓶，加热至43.0～44.0℃，启动灌注机，边灌边放液体，灌洗至腹腔引流液颜色变浅或接近无色后停止灌注，缓慢排出腹腔积液及灌注液。

热灌洗结束后灌注机入水管与腹腔出端导管相接，从而形成一个密闭回路，将药袋内生理盐水加至2 500～3 500 mL，同时加入顺铂100 ~ 120 mg、地塞米松10 mg，设定温度45.0 ℃，打开搅拌蠕动泵进行药液加温，调整入体温度43.0～43.5 ℃，出体温度42.5 ~ 43.0 ℃，调节灌注机使灌注液在腹腔和药袋间循环，流速100 ~ 150 mL/min，并实时测温、加温，保证腹腔内灌注液温度恒定在43.0℃左右，持续恒温循环60 min，循环结束后排除部分液体，留液量500~1 000 mL，保留腹腔穿刺管，灌注期间常规给予水化、利尿、止吐等处理。每周灌注1次，连续3周为1个疗程，休息1周，连用2个疗程后评价疗效。

1.3 疗效评价

完全缓解（CR）：腹水消失并持续4周以上；部分缓解（PR）：腹水减少50%以上并持续4周以上；稳定（NC）：腹水减少不足50%或增加小于25%至少以上，持续4周；无效（PD）：腹水增加20%，症状加重。有效率＝（CR例数+PR例数）/总例数×100%。安全性评价按抗癌药物毒性反应标准评判。

2 结果

2.1 疗效

CR 9例，PR 16例，NC 3例，PD 1例，总有效率为86.2%（25/29），不同肿瘤缓解情况见表1。

2.2 不良反应

29例患者中出现Ⅲ度胃肠道反应有7例，Ⅱ度胃肠道反应有9例，2例出现Ⅲ度白细胞下降，7例患者出现Ⅱ度白细胞下降，所有患者中未出现肾脏毒性和耳毒性，腹膜炎、肠粘连和肠梗阻的不良反应。

3 讨论

在腹腔内，全身化疗的药物很难达到有效浓度，抗癌药物在腹腔内的弥散受到腹膜的屏障作用，而且化疗药物的浓度可在数小时内积累到血浆浓度的2.5～8倍[4]，在腹腔内、门静脉和肝脏长时间并保持这种高浓度恒定不变，因此，进入人体血液循环的药量会大量减少。腹腔内药物主要经门静脉吸收，腹膜的屏障作用使抗癌药物接触癌细胞的时间延长，获得更大程度的药效发挥，腹腔内给药与传统的静脉化疗相比，对经门静脉转移至肝的癌栓和癌细胞起到更强的杀灭作用[5-6]。

人体正常细胞在持续1 h的47.0 ℃高温下可以耐受，癌细胞在持续1 h的43.0 ℃高温下出现不可逆损害，肿瘤组织经过加热后pH值下降，造成核酸形成障碍，加速肿瘤细胞凋亡。腹腔内循环热灌注化疗中，腹腔内微小癌转移灶在大剂量温热化疗液作用下可更充分地与化疗药物接触，减少腹腔内粘连，全程由计算机控制并设定流速，稀释化疗药物到血浆浓度，加热至43.0～44.0℃输入腹腔内，再回流到加热装置中，形成全封闭循环治疗系统，保持体内温度在43.0℃左右，实现精准控温、持续灌注[7]。根据化疗效果与化疗药物的药物浓度成正比的原则，腹腔内器官直接在高浓度化疗药物中提高药物对游离癌细胞和微小转移灶的杀伤能力，热动力效应增强了肿瘤细胞对抗癌药物的反应率，改变了癌细胞膜通透性，增强了化疗药物与肿瘤细胞DNA交联[8-9]。先行热灌洗将含有血细胞、蛋白质等高渗物质的腹水排出后，大幅度降低了腹腔内的胶体渗透压，从而减少了腹水形成的趋势压力，而同时灌注过程中化疗液对腹腔的游离癌细胞又起到了一个机械的清除作用。

顺铂作为第1代铂类抗肿瘤药物，是治疗恶性肿瘤的经典药物，是细胞周期非特异性药物，DNA的嘌呤和嘧啶碱基是其主要作用部位，因其在DNA上形成链内交联和链间交联，DNA功能受到破坏，阻止DNA复制，DNA合成遭到抑制，高浓度时亦抑制RNA和蛋白质合成[8]。顺铂在体内的有效浓度可维持较长时间恒定，不易通过腹膜屏障，其在腹腔内的浓度高于血浆浓度，同时，顺铂属于无阈效应的药物，在温度升高时作用最强，加热与药物同时进行增效最大，先加热后给药也有增效作用，是一种较理想的腔内热灌注抗癌药物[10]。采用12 G中心静脉导管灌注引流，操作简单，患者创伤小，痛苦少，避免反复穿刺，导管末端卷曲且带有侧孔，不易堵塞，有利于充分灌注及引流。大剂量顺铂足量给药提高了疗效，通过水化、利尿等预处理未见发生严重的肝肾功能损伤及耳毒性[11]。予以常规镇吐等处理，胃肠道反应减少，腹腔内注射地塞米松未见发生严重腹痛、粘连、肠梗阻。本组有效率达86.2%。综上所述，腹腔内循环热灌注大剂量顺铂化疗治疗恶性腹水具有安全、微创、近期疗效明显和不良反应少而轻的优点，是一种治疗胃肠道肿瘤腹水的好方法，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2011-10-08）