全氟烷酸类化合物的毒理学研究

[摘要] 全氟烷酸类化合物是一类新型的持久性有机污染物，已被广泛应用于工业生产以及生活用品中，在全球各地的环境介质和人群中均检测到了该化合物的存在，该类化合物的环境健康效应已经引起了广泛的关注。本文对该化合物的特征、来源、毒代动力学特征、毒性效应以及相关的机制进行了总结，以进一步了解该化合物毒理学方面的研究进展。

[关键词] 全氟烷酸；毒代动力学；毒性效应

[中图分类号] R114 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）02-32-06

全氟烷酸类化合物（perfluoroalkyl acids，PFAAs）是一类具有高能C-F共价键的新型持久性有机污染物（POPs）（图1），包括全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA，C8）、全氟辛烷磺酸（perfluorooctane sulfate，PFOS，C8）、全氟十烷酸（perfluorodecanoic acid，PFDA，C10）和全氟十二烷酸（perfluorododecanonic acid，PFDoA，C12）等不同长度碳链的化合物[1]。其中含有羧酸基团的化合物又被称为全氟羧酸（perfluorocarboxylic acid，PFCAs），分子式为CF3（CF2）nCOOH。PFAAs被广泛应用于工业生产中，如纺织品、包装材料、不粘锅、泡沫灭火剂、化妆品和杀虫剂等。该类化合物具有耐高温、耐酸、耐碱、弱的分子间相互作用等特性，在环境中不会被水解、光解和生物降解，因此能持久存在于环境中[2]。该类化合物对生态环境安全和人类健康所造成的巨大威胁引起了人们的广泛关注，已经成为全球生态毒理学家研究的一个热点。

1 PFAAs的来源

PFAAs在1947年被生产，目前美国和比利时是PFAAs的最大生产国，其次是意大利和日本。PFAAs通过电化学氟化、氟聚物碘氧化、氟聚物石蜡氧化、氟聚物碘羧化四种途径生产，其中电化学氟化过程的生产量约占总量的80%～90% （Armitage et al.，2006）。1999年估计全球全氟辛铵（APFO）的年产量大约260吨。在2000年，PFAAs生产工厂排放了大约20吨的全氟辛酸盐（PFO），其中5%排入大气中，95%排入水中；通过氟聚过程生产的PFAAs约为230～375吨，其中85%是APFO（Wang et al.，2005）。来自氟聚过程中的排放量约占总排放量的60%，其中23%进入空气中，65%排入水中，12%排入土壤中[3]。从1951～2003年，全球由氟聚过程所排放的PFAAs在2400～5400吨左右，氟聚物工厂是PFAAs的最大排放源。

PFAAs可以用作泡沫灭火剂的材料，来自于泡沫灭火剂排放的PFAAs约在50～100吨左右。PFAAs的另一来源是消费和工业产品，如纺织品、皮革、纸张和润滑剂等，从1960～2000年，全球来自于PFAAs产品的排放量在40～200吨左右，这些产品常常是人类直接的暴露源。总之，全球PFAAs的排放主要来自于氟聚物的生产过程，然后通过大气、洋流和生产生活用品扩散到全球各地。大气、土壤、水、淤泥、水生动物、陆生生物和普通人群中均检测到了该类化合物，而且检测的水平也呈增加的趋势，其中PFOA和PFOS在各种介质中的含量最高。鉴于PFAAs对环境和人类健康的潜在影响，全球主要的氟聚化合物生产商3M公司已经宣布在2002年停止生产PFOS，全球主要PFAAs生产商也将在2015年停止生产和应用PFOA在相关产品中[4]。

2 PFAAs在体内的分布与排泄

目前对PFAAs毒代动力学研究大多集中在PFOA和PFOS。PFOA和PFOS通过肠肝循环被吸收，主要通过尿液和粪便被排泄，在体内很难被代谢和生物转化。PFOS和PFOA对β-脂蛋白、白蛋白和肝脂肪酸结合蛋白具有较高的亲和力。PFAAs进入体内后，主要分布在肝脏、肾脏和血液，肝脏中的浓度最高，可以达到血液中的几倍。恒河猴中PFOS稳定态的分布体积是200mL/kg，这提示PFOS主要分布在细胞外液中[5]。在人婴儿的脐带血中也检测到了PFAAs，这表明PFAAs可以通过胎盘[3，6]。一般来说，PFAAs在体内的半衰期随碳链长度的增加而增长，如全氟丁磺酸（PFBS）和全氟丁羧酸（PFBA）的半衰期较PFOS和PFOA的短，PFDoA在野生动物体内较PFOA有更强的蓄积能力[7]。对7碳～10碳的PFAAs的研究显示，这些PFAAs在雄性大鼠体内清除率的强弱为C7>C8>C9≥C10，在雌性大鼠中的清除强弱为C7≥C8>C9>C10[8]。PFAAs药代动力学特征呈现明显的种属差异，例如，PFOS在大鼠的半衰期是100d，在人中的半衰期是5.4年，相似的特征也在PFOA中出现[9]；而且PFOA药代动力学特征还呈现明显的性别差异，在成年雌性大鼠中PFOA的半数清除率为2～4h，在成年雄性大鼠中的半数清除率为4～6d [10]。在雄性狗中PFOA的半衰期为20～30d，在雌性狗中为3～5周 [11]。性别差异可能与体内性激素的水平有关，睾酮可以减缓PFOA在雌性和雄性大鼠中的排泄，雌二醇可以加快PFOA在雄性大鼠中的排出。此外，肾脏中的有机阴离子转运载体在排除PFAAs中也起了重要作用，而该离子载体的表达呈现性别差异，因此PFAAs清除的性别差异与该离子有关[12]。

3 PFAAs的毒性效应

已有研究表明该类化合物可以对水生生物和哺乳动物产生广泛的毒性效应，主要包括肝脏毒性、免疫毒性、生殖和发育毒性以及神经毒性，甚至有可能诱发肝、睾丸、胰脏和乳腺癌[13]。

3.1 肝脏毒性

肝脏是PFAAs作用的主要靶器官之一，PFAAs对动物具有明显的肝脏毒性，已经有大量报道表明PFAAs可以引起肝脏肿大、坏死、甚至肿瘤[7]。PFOA能诱导过氧化物酶体乙酰CoA氧化酶（脂肪酸氧化的限速酶）活性升高，引起脂肪酸氧化作用增强，从而产生大量的过氧化氢，导致脂质过氧化、引起生物膜以及DNA的损伤。重复剂量的PFOS可以导致啮齿动物和非人灵长类动物体重降低，肝脏肿大，胆固醇水平降低 [14-15]。长链的PFDoA在慢性暴露大鼠110d后，大鼠肝脏出现脂肪样变性，肝细胞肿大，肝脏脂肪的合成、吸收与氧化出现紊乱，与脂质代谢相关的一些基因在mRNA和蛋白水平上均出现了变化，这提示了PFAAs的肝脏毒性与脂质代谢的紊乱有关[16-17]。一个2年的研究显示：食物中20ppm的PFOS剂量可以引发大鼠的肝肿瘤[18]。PFOA已经被表明可以引起雄性大鼠的肝肿瘤、睾丸肿瘤和胰腺肿瘤的发生 [19-20]，但是并没有研究显示PFAAs可以导致基因发生突变[15]。PFAAs的肝毒性与过氧化物增殖激活受体（PPAR）的激活有关，一些短期实验显示PFOA和PFOS可以诱导过氧化物酶体增殖[21]。PFAAs诱导PPAR激活的一个关键亚型是PPAR-α。检测PFAAs转录活性的实验显示，PFOA（包括直链和支链）和PFOS可以激活小鼠、大鼠和人的PPARα和PPARγ，但是对PPARγ的激活作用相对较弱，这表明PFOA和PFOS主要通过激活PPARα来发挥作用的。但与天然脂肪酸相比，PFOA和PFOS是较弱的PPARα配体。物种间比较发现PFOS和PFOA对人的PPARα的激活作用最强，对大鼠的PPARα的激活作用最弱[22]。在转染了荧光素酶报告系统的COS-1细胞中，PFOS可以激活小鼠和人的PPARα，PFOS的半数最大激活浓度是13～15µM[23]；PFOA也可以激活PPARα，对小鼠PPARα的最大激活浓度是10µM，对人PPARα的最大激活浓度是20µM[24]。体外研究显示，PFOA，PFOS和全氟辛烷磺酰胺（PFOSA）可以干扰脂肪酸和其它内源性配体同大鼠肝脏脂肪酸结合蛋白（L-FABP）的结合[25]。因此，除了激活PPARα外，PFAAs同内源性L-FABP的结合可能是诱导过氧化物酶体增殖的一个机制。