放疗加紫杉醇周疗在局部晚期宫颈癌中的临床应用

方案采用小剂量紫杉醇（四川太极）周疗方案：紫杉醇针40 mg/m2每周化疗一次，共6个周期。使用紫杉醇前12 h及6 h分别口服地塞米松片10 mg，化疗前半小时注射异丙嗪针25 mg以防止紫杉醇的过敏反应。常规使用奥美拉唑保护胃黏膜，化疗前及化疗后均使用昂丹司琼针8 mg止吐治疗。

1.3观察指标

治疗期间每周进行妇科检查、血常规检查，每2周查生化1次，记录肿瘤大小及急性毒副反应。治疗结束后定期门诊复查，继续记录肿瘤消退及复发、转移情况及慢性毒副反应。疗效评价采用世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[8]，分为完全缓解（CR）：妇科检查及B超、CT/MRI等影像学检查肿瘤完全消退，维持4周以上;部分缓解（PR）：肿瘤体积缩小≥50%，维持4周以上;稳定（SD）：肿瘤体积缩小<50%，维持4周以上;进展（PD）：肿瘤体积增大大于25%或有新病灶出现;总有效率（RR）=CR+PR。急性毒副反应按照美国国家癌症研究所关于不良事件的通用术语标准（national cancer institute common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0标准[9]分为0～4级，晚期毒副反应按照RTOG/EORTC标准[10]进行评价。

1.4 随访

采用定期门诊复查或电话随访的形式，通过妇科检查、血化验（血常规、肿瘤指标等）、B超、CT或MRI检查随访。同步放化疗组与单纯放疗组各失访2例，随访率分别为97.4%和97.1%。

1.5统计学方法

应用SPSS23.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，临床病理特征等计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验，不良反应采用非参数检验（Mann-Whitney U检验），生存率分析采用Kaplan-Meier法并绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

放化组76例患者：CR 53例，PR 16例，SD 5例，PD 2例，总有效率为90.8%，3年生存率为77.8%，局部复发率为11.8%（9/76），远处转移率7.9%（6/76）。单放组68例患者：CR 33例，PR 14例，SD 17例，PD 4例，总有效率为69.1%，3年生存率为57.7%，局部复发率为20.6%（14/68），远处转移率为16.2%（11/68）。两组差异有统计学意义（P<0.05），见表1、图1。

2.2 两组毒副反应比较

两组患者大部分毒性反应在0～2级，3级以上所占比例较少。主要急性毒副反应为骨髓抑制和恶心、呕吐等消化道反应，肝肾功能损害均不明显。骨髓抑制给予粒细胞集落刺激因子对症治疗后未影响治疗。慢性毒副反应主要为膀胱、直肠的放射性炎症。两组比较无统计学差异，见表2。所有病例均未发生严重过敏反应。

3讨论

根治性放疗是中晚期宫颈癌患者的首选治疗方法，但总有30%～40%的患者治疗失敗。治疗失败的原因主要是肿瘤的局部未控和复发，其次是淋巴结转移和远处播散。美国国立综合癌症网络（NCCN）1999～2015年肯定了以顺铂为基础的同步放化疗治疗宫颈癌的疗效，推荐同步放化疗为局部晚期宫颈癌的标准治疗，虽然治疗效果较前有了很大的提高，但仍未达到满意效果[11]。探索具有最小毒副反应的最佳化疗方案是目前的研究热点，紫杉醇和铂类（顺铂、卡铂）都是目前常用的化疗药物。但顺铂的有效率低，文思敏等[12]报道，顺铂单药的总客观反应率19%，完全缓解率6%。国内外专家正尝试应用顺铂以外的化疗药来达到提高宫颈癌疗效、降低化疗毒副反应的目的。紫杉醇是一种新型抗微血管周期特异性药物[13]，已经广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的化疗。体外实验显示，紫杉醇可以让细胞停留在对放疗敏感的G2和M期，从而发挥对放射的增敏作用[14]。近年来国内外一些研究和临床随机对照试验[15-19]发现紫杉醇在早期以及晚期的宫颈癌患者治疗中，单独使用或者与铂类联合使用均具有较强的功效。有研究表明，使用较低剂量的紫杉醇进行每周化疗，既能维持有效的抗肿瘤作用，又不会引起太重的骨髓抑制等不良反应。所以我院采用小剂量紫杉醇每周同步化疗的方案达到减少化疗剂量，缩短间隔，提高疗效，减轻毒性作用的目的。

本研究结果显示，同步放化疗组治疗后有效率及3年生存率分别为90.8%、77.8%，明显高于单纯放疗组的69.1%、57.7%，毒副反应主要白细胞下降及恶心、呕吐等胃肠道反应，无明显增加，经对症处理不影响继续治疗。Wang等[20]报道了73例老年（≥70岁）宫颈癌患者，接受单纯放疗或同步小剂量紫杉醇联合顺铂周化疗，3年总生存率单纯放疗组54.3%，同步放化疗组83.1%，单纯放疗组略低于本文结果，考虑与入组患者年龄大（≥70岁）耐受性差相关，同步放化疗组3年生存率略高于本文结果，但其采用的是紫杉醇联合顺铂的联合化疗方案，提示联合化疗疗效可能优于单药化疗。文思敏等[12]使用紫杉醇联合顺铂与单药顺铂同步放化疗治疗中晚期宫颈癌患者，顺铂单药组3年和5年生存率分别为72.57%和54.87%，紫杉醇联合顺铂组3年和5年生存率分别为80.0%和73.33%，两组患者5年生存率比较差异有统计学意义，毒副反应方面白细胞及中性粒细胞减少两组有统计学差异。本文3年生存率略高于文思敏等[12]报道的单药顺铂组，但略低于顺铂联合紫杉醇组，提示可能联合化疗方案对长期生存更有获益，但毒性反应略重于单药化疗。本研究中放化疗组局部复发率及远处转移率分别为11.8%、7.9%，低于单纯放疗组的20.6%、16.2%。说明同步放化疗可提高肿瘤的局部控制率，降低远处转移率，与大多数的研究[14-17]结果均是一致的。刘鑫丽等[21]对比了顺铂同步放化疗与单纯放疗治疗中晚期宫颈癌的疗效，单纯放疗组近期有效率为67.39%，同步放化疗组为91.38%，单纯放疗组局部复发率、远处转移率分别为29.66%和14.63%，同步放化疗组分别为12.77%和6.53%，均与本研究结果相似，但Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率在刘鑫丽等[21]的研究中更高，可能与其采用的化疗方案博来霉素联合顺铂有关。

本院减少化疗药物剂量及缩短化疗间隔时间并同步放疗，降低了住院费用及时间，减少了药物毒性，提高疗效。因此，本研究认为，使用小剂量紫杉醇（40 mg/m2）每周化疗联合放疗可提高近期疗效及3年生存率，且并不增加毒副反应，不失为一种较有发展景途的治疗方法，但最佳的宫颈癌化疗药物及剂量仍有待进一步对比研究。

[参考文献]

[1] Chatterjee S，Chattopadhyay A，Samanta L，et al. HPV and cervical cancer epidemiology-current status of HPV Vaccination in India[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2016， 17（8）：3663-3673.

[2] Elmajjaoui S，Ismaili N，El KH，et al. Epidemiology and outcome of cervical cancer in national institute of Morocco[J]. BMC Womens Health，2016，16（1）：62.

[3] 郎景和，沈鏗，向阳，等.临床妇科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2003：81.

[4] 刘少晓，程晓燕，郑红枫，等. 紫杉醇联合顺铂新辅助治疗局部晚期宫颈癌的临床疗效及安全性评价[J]. 中国临床药理学杂志，2015，31（6）：432-434.

[5] Umayahara K，Takekuma M，Hirashima Y，et al. Phase Ⅱ study of concurrent chemoradiotherapy with weekly cisplatin and paclitaxel in patients with locally advanced uterine cervical cancer：The JACCRO GY-01 trial[J]. Gynecol Oncol，2016，140（2）：253-258.

[6] Salihi R，Leunen K，Moerman P，et al. Neoadjuvant weekly paclitaxel-carboplatin is effective in stage Ⅰ-Ⅱcervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2017，27（6）：1256-1260.

[7] Mabuchi S，Isohashi F，Okazawa M，et al. Chemoradiotherapy followed by consolidation chemotherapy involving paclitaxel and carboplatin and in FIGO stage IIIB/IVA cervical cancer patients[J]. J Gynecol Oncol，2017， 28（1）：e15.

[8] Julka PK，Doval DC，Gupta S，et al. Response assessment in solid tumours：A comparison of WHO，SWOG and RECIST guidelines[J]. Br J Radiol，2008，81（966）：444-449.

[9] 曹泽毅.中华妇产科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2004：1917-1918.

[10] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].第5版.北京：中国协和医科大学出版社，2018：1789-1790.

[11] Frumovitz M，Querleu D，Gil-Moreno A，et al. Lymphadenectomy in locally advanced cervical cancer study （LiLACS）：Phase Ⅲ clinical trial comparing surgical with radiologic staging in patients with stages IB2-IVA cervical cancer[J]. J Minim Invasive Gynecol，2014，21（1）：3-8.

[12] 文思敏，于多，吕欣，等. 紫杉醇联合顺铂与单药顺铂2种同步放化疗方案对中晚期宫颈癌患者预后的影响及安全性评价[J]. 吉林大学学报（医学版），2017，43（5）：1002-1008.

[13] Teow HM，Zhou Z，Najlah M，et al. Delivery of paclitaxel across cellular barriers using a dendrimer-based nanocarrier[J]. Int J Pharm，2013，441（1-2）：701-711.

[14] Miglietta L，Franzone P，Centurioni MG，et al. A phase Ⅱ trial with cisplatin-paclitaxel cytotoxic treatment and concurrent external and endocavitary radiation therapy in locally advanced or recurrent cervical cancer[J]. Oncology，2006，70（1）：19-24.

[15] Alberts DS，Blessing JA，Landrum LM，et al. Phase Ⅱ trial of nab-paclitaxel in the treatment of recurrent or persistent advanced cervix cancer：A gynecologic oncology group study[J]. Gynecol Oncol，2012，127（3）：451-455.

[16] Monk BJ，Sill MW，McMeekin DS，et al. Phase Ⅲ trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB，recurrent，or persistent cervical carcinoma：A gynecologic oncology group study[J]. J Clin Oncol，2009，27（28）：4649-4655.

[17] Walker JL，Morrison A，DiSilvestro P，et al. A phase Ⅰ/Ⅱ study of extended field radiation therapy with concomitant paclitaxel and cisplatin chemotherapy in patients with cervical carcinoma metastatic to the para-aortic lymph nodes：A gynecologic oncology group study[J]. Gynecol Oncol，2009，112（1）：78-84.

[18] Kim K，Chie EK，Wu HG，et al. Efficacy of paclitaxel and carboplatin as a regimen for postoperative concurrent  chemoradiotherapy of high risk uterine cervix cancer[J]. Gynecol Oncol，2006，101（3）：398-402.

[19] Wang X，Shen Y，Zhao Y， et al. Adjuvant intensity-modulated radiotherapy（IMRT） with concurrent paclitaxel and cisplatin in cervical cancer patients with high risk factors：A phase II trial[J]. Eur J Surg Oncol，2015，41（8）：1082-1088.

[20] Wang W，Hou X，Yan J，et al. Outcome and toxicity of radical radiotherapy or concurrent chemoradiotherapy for  elderly cervical cancer women[J]. BMC Cancer，2017，17（1）：510.

[21] 劉鑫丽，姚秀英，李世春，等. 顺铂同步放化疗与单纯放疗治疗中晚期宫颈癌疗效比较[J]. 山东医药，2014，（44）：81-82.

（收稿日期：2018-11-18）