防治“非酒肝”有了新指南

近年来，随着生活水平的提高和饮食结构的变化，肥胖和代谢综合征（MetS）的发病率不断上升，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙肝成为我国第一大慢性肝病，严重危害人民生命健康。

不久前，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪性肝病专家委员会共同发布《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》（简称为新版指南），为非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗提供了最新的指导性意见。本期名医谈病，让我们一起来了解。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，简称“非酒肝”），顾名思义，就是不是由酒精消耗引起的脂肪堆积导致的肝病。这是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。

从全球来看，中东地区和南美洲“非酒肝”患病率最高，非洲最低，包括中国在内的多数亚洲国家患病率处于中上水平（>25%）。我国成人患病率在某些地区高达30%，且愈来愈多发生于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和酒精滥用者。“非酒肝”与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病及结直肠肿瘤等的高发密切相关。为了规范“非酒肝”的诊断、治疗、筛查和随访，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组于 2006 年组织国内有关专家制订了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（第1版），并于2010年第1次修订。近 8 年来，国内外有关“非酒肝”诊疗和管理的临床研究取得了很大进展，为此，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组联合中国医师协会脂肪性肝病专家委员会对本指南再次修订。

改变旧观点，提高对“非酒肝”的新认识，减少误诊和漏诊，加强早期诊断和有效防治，从而改善患者预后，是我们现在迫切需要做的。

修订概念，澄清认识

新版指南将“非酒肝”的相关定义和术语重新进行了修订。尤其是对“非酒精性”诊断给予了详尽描述，强调排除其他可致脂肪肝的常见疾病。新版指南将该病疾病谱分为非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化，并给予详尽的定义，特别是根据病理是否合并肝纤维化，将NASH分为F0～F4级。鉴于“非酒肝”与代谢综合征密切相关，新版指南对后者的诊断标准也进行了修改和更新。

“非酒肝”的相关定义

非酒精性脂肪性肝病

肝脏病理学和影像学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒等导致肝脂肪变的其他原因，患者通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征相关表现。

非酒精性

饮酒或无过量饮酒史，即过去12个月每周饮用乙醇（酒精）男性<210克，女性<140克；未应用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮质激素等藥物；并排除基因3型丙型肝炎病毒感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、全胃肠外营养、乏β脂蛋白血症、先天性脂质萎缩症、乳糜泻等可以导致脂肪肝的特定疾病。

非酒精性肝脂肪变

又称单纯性脂肪肝，是“非酒肝”的早期表现，大泡性或大泡为主的脂肪变累及5%以上肝细胞，可以伴有轻度非特异性炎症。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

是“非酒肝”的严重类型，5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0～F1）为早期非酒精性脂肪性肝炎；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2～F3）为纤维化性非酒精性脂肪性肝炎；合并肝硬化（F4）为非酒精性脂肪性肝炎肝硬化。

非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化

有肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病和（或）非酒肝病史的隐源性肝硬化。

代谢综合征相关定义

代谢综合征

是指心血管危险因素的聚集体，表现为存在3项及以上代谢性危险因素（腹型肥胖、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高血糖）。

高甘油三酯（TG）血症

空腹血清TG≥1.7毫摩尔/升或正在服用调血脂药物。

低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症

空腹血清HDL-C<1.0毫摩尔/升（男性），<1.3毫摩尔/升（女性）。

高血糖

空腹血糖≥5.6毫摩尔/升，或餐后2小时血糖≥7.8毫摩尔/升，或有2型糖尿病史。

高血压

动脉血压≥130/85毫米汞柱或正在应用降血压药物。

腹型肥胖

腰围男性>90厘米，女性>85厘米。

体重正常成人患病率亦>10%

新版指南指出，与肥胖症密切相关的富含饱和脂肪和果糖的高热量膳食结构，以及久坐少动的生活方式是“非酒肝”的危险因素。腰围增粗与胰岛素抵抗和“非酒肝”的关联，高于皮下脂肪增多及体重指数（BMI）增加。此外，高尿酸血症、红细胞增多症、甲状腺功能减退、垂体功能减退、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征也是“非酒肝”发生和发展的独立危险因素。

鉴于不健康生活方式在“非酒肝”发病中起重要作用，对疑似患者须询问和调查饮食、运动习惯、体重、腰围变化，以便进一步指导。

新版指南特别提到，体重指数（BMI）正常的成人（瘦人）“非酒肝”患病率亦高达10%以上。这些人的特点是通常有近期体质量和腰围增加的病史，并可存在代谢综合征；由此，“非酒肝”比BMI所反映的总体肥胖以及腰围所提示的腹型肥胖，更能预测代谢综合征。肌肉衰减综合征（肌少症）与瘦人和肥胖症患者脂肪肝的发生都独立相关。

“非酒肝”患者合并肥胖症、高血压病、2型糖尿病和代谢综合征的，肝脏疾病一般也较重，需加强这类患者的肝病评估，包括肝纤维化和肝硬化评估，同时要进行代谢和心血管并发症评估。此外，瘦人“非酒肝”合并胰岛素抵抗的患者同样需要接受以上监测和随访。

诊断：首选B超，且不可替代

“非酒肝”常见并且高发，目前已是健康体检肝功能指标异常和肝脏肿大的主要病因，特别是血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）增高者需考虑“非酒肝”。

对于常见肝脏损害的肥胖症、高甘油三酯（TG）血症、2型糖尿病和代谢综合征患者，需要第一时间通过肝功能和B超检查明确有无“非酒肝”。

关于“非酒肝”的诊断，新版指南强调排除其他原因，并判断是否合并慢性乙型肝炎、药物性肝损伤等肝脏疾病。对于“非酒肝”的评估除了肝脏病理学、影像学、肝脏生化指标，应常规进行代谢相关因素的评估。

对于无肥胖、无糖尿病人群需要通过稳态模型检测的胰岛素抵抗（HOMA-IR）评估有无胰岛素抵抗，从而帮助发现隐源性脂肪肝患者。

脂肪肝的影像学诊断强调首选B超，且不可替代，因为B超不仅可以观察脂肪肝，还可以判定有无肝硬化、肝细胞癌、肝内外胆管扩张或结石、胆囊结石、脾肿大、腹腔积液等，从而提供额外的诊断和鉴别诊断信息。但是B超对于肝脂肪变程度的量化不够，对于轻度脂肪肝的敏感性低，因此CAP（基于振动控制瞬时弹性成像的受控衰减参数）是脂肪肝定量评估的替代工具。CAP能够检出5%以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中重度肝脂肪变。

X线计算机断层摄影术（CT）和磁共振成像（MRI）检查诊断脂肪肝的准确性不优于B超，主要用于弥漫性脂肪肝伴有正常肝岛以及局灶性脂肪肝与肝脏占位性病变的鉴别诊断。磁共振波谱分析能够检出5%以上的肝脂肪变，准确性很高，缺点是花费高和难以普及。

脂肪肝诊断的金标准是通过肝组织活检证实，诊断依据为肝细胞脂肪变合并气球样变和小叶内炎症。当然肝活检为有创检查，并非所有患者都需要行肝活检检查，对于合并代谢综合征、2型糖尿病、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或细胞角蛋白-18（CK-18）持续增高的“非酒肝”患者，建议通过肝活检进行诊断和评估有无非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化。

由于“非酒肝”患者起病隐匿且肝病进展缓慢，非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化平均7～10年进展一个等级，间隔纤维化和肝硬化是“非酒肝”患者肝病不良结局的独立预测因素。因此，还要注意以下方面：

◎鉴于肥胖症、高血压病、2型糖尿病和代谢综合征是“非酒肝”患者疾病进展的危险因素，需加强这类患者代谢、心血管和肝病并发症的监测；合并胰岛素抵抗和（或）腹型肥胖的瘦人“非酒肝”患者同样需要定期随访。

◎鉴于“非酒肝”与2型糖尿病互为因果，建议“非酒肝”患者定期检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c），甚至做口服糖耐量试验（OGTT），以筛查糖尿病。

◎鉴于“非酒肝”患者心腦血管疾病相关病死率显著增加，建议患者定期评估心脑血管事件的发病风险。

◎非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者应该根据相关指南进行胃食管静脉曲张和肝细胞癌的筛查，目前尚无足够证据推荐对“非酒肝”患者筛查结直肠肿瘤。

防治：保肝抗炎+改变生活方式

“非酒肝”是肥胖和代谢综合征累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，治疗“非酒肝”的首要目标为减肥和改善胰岛素抵抗，预防和治疗代谢综合征、2型糖尿病及其相关并发症，从而减轻疾病负担，改善患者的生活质量并延长寿命；次要目标为减少肝脏脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致非酒精性脂肪性肝炎和慢加急性肝功能衰竭；对于非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生。

改变不良生活方式

减少体重和腰围，是预防和治疗“非酒肝”及其并发症最为重要的治疗措施。新版指南治疗目标中增加了特殊要求，对于非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝纤维化患者须保肝抗炎治疗，阻止肝病进展，减少肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生。

提倡“非酒肝”患者改变生活方式，改善膳食结构，减小总热量摄入，加强中等量有氧运动或阻抗训练并长期坚持。新版指南特别提到，“非酒肝”患者要限制饮酒量，避免过量饮酒，有肝硬化患者应戒酒。多饮咖啡和茶水可能有助于“非酒肝”患者康复。

针对代谢综合征的药物治疗

除非存在肝功能衰竭和失代偿期肝硬化，“非酒肝”患者可使用针对代谢综合征的治疗药物，但需要尽量选择肝毒性弱的药物。对非酒精性脂肪性肝炎特别是合并显著肝纤维化患者，建议选择1种保肝药物治疗，疗程需要1年以上。至今尚无公认的保肝药物可推荐用于非酒精性脂肪性肝炎的常规治疗，但双环醇、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂等药物已在临床实践中使用，安全性尚可。

减肥手术

即代谢手术。其不仅能最大限度地减肥和长期维持理想体重，而且可以有效控制代谢紊乱，甚至逆转2型糖尿病和代谢综合征。近10年，全球减肥手术量持续增长，国际糖尿病联盟建议，重度肥胖（BMI≥40）的2型糖尿病患者，以及中度肥胖（35≤BMI≤39.9）但保守治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者都应考虑减肥手术。轻度肥胖（BMI30.0～34.9）患者如果保守治疗不能有效控制代谢和心血管危险因素也可以考虑减肥手术。

针对肝脏损伤的药物治疗

鉴于改变生活方式和应用针对代谢综合征的药物甚至减肥手术，难以使NASH特别是肝纤维化逆转，为此有必要应用保肝药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化。

肝脏移植手术

非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭患者可接受肝移植，但移植前一定要接受心脑血管功能评估，以防肝移植术后死于心脑血管并发症。

“非酒肝”对肝脏移植手术的影响涉及移植的供体和受体两大方面，我国目前已面临脂肪肝作为供肝而出现的移植后肝脏原发性无功能的高发风险，而由于非酒精性脂肪性肝炎导致的失代偿期肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病需进行肝脏移植的病例也在不断增多。

减少“附加打击”以免肝脏损害加重

对于“非酒肝”特别是非酒精性脂肪性肝炎患者，应避免极低热卡饮食减肥，避免使用可能有肝毒性的中西药物，慎用保健品。鉴于“非酒肝”患者偶尔过量饮酒可导致急性肝损伤并促进肝纤维化进展，而合并肝纤维化的“非酒肝”患者即使适量饮酒也会增加肝细胞癌发病风险，“非酒肝”患者需要限制饮酒并避免过量饮酒。

目前，我国“非酒肝”患病率已经赶超欧美等发达国家，成为我国肝病和代谢领域的新挑战，对国民健康和社会发展构成严重威胁。“非酒肝”的防治不但是临床医学问题，而且社会共同面临的重大课题。

未来，加强“非酒肝”相关肝细胞癌分子机制以及潜在肿瘤学标志物和干预的转化医学研究，加强血清学标志物、基因组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学，以及新兴影像学技术的研发和临床应用，为无创诊断和有效防治非酒精性脂肪性肝病提供新方法、新思路，是我们努力的方向！我国“非酒肝”的有效防治任重而道远！

◎小知识

猕猴桃或可预防“非酒肝”

根据科罗拉多大学安舒茨医学院的一项研究，在人类母乳和猕猴桃等食物中发现了一种普通的抗氧化剂，可以预防肥胖小鼠的后代发生“非酒肝”（NAFLD）。该研究发表于《美国实验生物学学会联合会杂志》。

该研究的第一作者科罗拉多大学安舒茨医学院麻醉学副教授Karen Jonscher博士指出，“吡咯喹啉醌，简称PQQ，是一种天然抗氧化剂，存在于土壤和许多食物中，而在人类母乳中尤为丰富。肥胖小鼠母亲在怀孕和哺乳期间，给予该抗氧化剂，研究结果显示其可以预防小鼠的后代在早期罹患非酒精性脂肪性肝病。”

研究人员将成年小鼠分为两组，一组喂食西方饮食（脂肪、糖和胆固醇））食，给予亚组小鼠饮用水中加入PQQ。喂食持续20周。喂食西方饮食的小鼠比喂食健康饮食的小鼠增加了更多体重。PQQ没有改变小鼠体重，但它减少了小鼠的肝脏脂肪。

此外，该抗氧化剂还减少了喂食西方飲食的小鼠的肝脏炎症。研究人员发现，PQQ可保护成年小鼠免受脂肪肝影响。研究人员认为，这种抗氧化剂可能通过影响与母亲肥胖、高脂饮食和炎症相关疾病的早期发病的关键途径起作用。它可能可以用作肥胖母亲产前或哺乳期的补充剂，以预防后代在成年期罹患肝脏以及心血管疾病。

研究人员补充说，也许肥胖孕妇饮食中补充PQQ，将成为更多降低婴儿NAFLD风险研究中更具价值的治疗靶点。