肺结核合并乙肝病毒感染患者肝损害观察及合理治疗

我国是乙型肝炎高发地，乙肝病毒(HBV)阳性携带者约占总人口的5.3%～12%，同时肺结核也是一个严重的全球性公共卫生问题。我国是全世界22个结核病高负担国家之一，近年结核病的发病率呈明显上升趋势，并且耐药性结核杆菌相当常见。2008年全国调查表明，我国有近6亿人口感染了结核杆菌，占总人口的45%，每年的发病人数>120万，因此，在临床上肺结核患者合并HBV感染现象较为常见。目前，国内外对初治菌阳性肺结核推荐2HRS(E)Z/4HR短程化疗方案，除链霉素外，方案中其他药物几乎都有不同程度的肝毒性作用，尤其是在强化治疗期开始的2～3个月，用药较多，3～4种抗结核药物同时联合应用，更易发生肝脏损害。有报道，乙肝表面抗原(HBsAg)阳性肺结核患者化疗中肝损害发生率为50%。因此在临床治疗过程中，了解这部分患者抗结核治疗中出现的肝损害情况对肺结核的治疗具有非常重要的意义。

肝损害观察与分析

近年来，我国普遍推行对肺结核病患者应用的短程化疗方案与我国传统的结核病长疗程治疗方案相比，药物的种类多而且剂量大，对肝脏的毒性也可能将随之增大。

有文献报道，对于肝功能正常乙肝病毒携带的肺结核患者采用短程化疗方案，总疗程6个月。其中前2个月采用四联抗结核药物，包括：链霉素(SM)0.75 g/日，肌注；异烟肼(INH) 0.3 g/日；利福平(RFP) 0.45～0.60 g/日；吡嗪酰胺(PZA) 1.5 g/日。后4个月采用三联抗结核药物，包括INH、RFP、乙胺丁醇(EMB)，EMB 0.75 g/日。均为每天给药1次。

结果显示，原先肝功能正常的乙肝病毒携带患者81.8%在治疗过程中均能保持肝功能正常，而18.2%的患者出现肝功能异常。对于肺结核合并HBsAg、e-抗原(HBeAg)、核心抗体(HBc-Ab)阳性或HBsAg、e-抗体(HBeAb)、HBc-Ab阳性患者，使用抗结核化疗6～9个月HRSZ或6～9个月HREZ后所发生的肝损害率分别为41.82%和36.95%，统计学无明显差异性；但较乙肝病毒标志物(HBV-M)阴性患者肝损害率为3%～9%有显著差异。HBcAb-IgM阳性是乙肝病毒近期感染的指标，在HBcAb-IgM阳性与阴性的患者中使用2spnzLV/4spnzL3(spnz-对氨基水杨酸钠异烟肼、L-利福喷丁、V-左氧氟沙星)组成的化疗方案，肝损害差异存在显著性，HBcAb-IgM阳性肝损害明显高于HBcAb-IgM阴性患者。

组合药是卫生部结核病控制项目，组合药中H、R、Z等对肝功能均有一定影响，且剂量相对偏大。陈斯沧、陈红旗报道，使用组合药在HBV-M阳性组中，“HBsAg、HBeAg、HBc-Ab阳性，余阴性”与“HBsAg、HBeAb、HBc-Ab阳性，余阴性”二者之间肝损率差异不明显；而HBV-M阳性与阴性之间差异显著，可能与前者病人肝脏病理损害更为严重有关。同时HBV-M阳性组病人肝损害发生快，ALT、TB、DB增高显著，肝功损害严重。提示对HBV-M阳性肺结核病人应慎用组合药，尽可能选用无肝损或肝损较轻的抗结核药物，以免诱发急性肝坏死。

多种药物联合使用和持续时间长是结核病化疗的特点，而HBV-M阳性者，无论肝功能正常与否，其肝脏均存在不同程度的病理损害。肝脏病变时，肝血流灌注障碍，肝血流量减少，使药物清除率下降；肝药酶活性下降，肝固有清除率减少，也损害了药物的清除；肝炎患者血浆白蛋白含量下降，使其结合部位性质发生改变，降低了药物与血浆蛋白的结合。这些改变均导致多种药物清除变慢，生物半衰期延长，游离药物浓度增高，从而增加了药效和毒性；抗结核药物只是在原有基础上加重肝脏的损害。

药物合理选择

肺结核合并乙型肝炎病毒感染者对抗结核化疗药物耐受性差，同时与肝脏病理损害严重程度不一致又有很大关系。但乙肝合并初发活动性肺结核又必须给予有效的抗结核治疗，这就需要临床医生权衡利弊选择抗结核药物。

在抗结核药物中，除SM、EMB、卡那霉素(KM)外均有肝毒性，由INH、RFP类、PZA引起的肝脏损害发生率分别为10%～20%、1%及2%～3%，而联合用药后毒性反应发生率更高，尤其当INH、RFP联合应用时，使肝毒性反应发生时间提早，且毒性反应发生率高达50%～60%。

INH INH所致肝脏病理改变主要是肝细胞损害，严重时可致肝细胞大块性坏死，临床表现主要为胃肠道不适、黄疸，可有肝肿大伴腹部压痛，测定凝血酶原时间延长，血清转氨酶升高，血清胆红素可>171 μmol/L，碱性磷酸酶高于正常。INH所致的肝损害与剂量有关，且多无变态反应表现，属肝毒素。服用治疗量的INH亦可产生肝损害。

RFP RFP类致肝损害一般在用药后2周内发生，引起黄疸的机会较其他抗结核药高，RFP所致的肝损害属胆汁瘀积型肝炎。INH与RFP合用，严重时可致暴发性肝炎。在肺结核化疗中，RFP是最强的杀菌剂之一，是短期化疗方案中的首选药，虽在应用中常见肝功能异常，但一般比较轻微，用药期应定期检测肝功，适当给予保肝药物常可恢复正常，仅少数可引起严重后果。

应用RFP时可按以下几种情况处理 ①化疗之前，病人应重新做乙肝病毒标志物和肝功能检查，如仅有HBsAg(+)、肝功能正常，可以应用含RFP的化疗方案，但宜并用保肝药物，每月需检测肝功能。②如HBsAg、HBeAg、抗-HBc 3项阳性或用PCR检查HBV-DNA阳性者，肝功正常也应慎用含RFP方案，亦同时加用保肝药物如水飞蓟宾、还原性谷光甘肽，每2周复查肝功能1次。③如肝功能检查仅有转氨酶单项轻度升高，即ALT＞40赖氏单位，可在加用保肝药的同时试用RFP，第1个月每1～2周复查肝功能1次，如ALT继续升高停用RFP。④如ALT＞40赖氏单位，伴有明显消化道症状或ALT＞80赖氏单位或胆红素超过正常值均不应使用含RFP方案。

利福喷丁 利福喷丁是一种半合成的长效利福霉素类抗生素，半衰期较长，顿服后血药浓度可持续3～6天，可间歇给药，每周2次，对生长期的结核菌作用强，能聚集于巨噬细胞内，在细胞内浓度为细胞外的5倍。对肝脏的毒性较小，是一种高效、长效、低毒的抗结核药物。

氧氟沙星 氧氟沙星是一种广谱抗生素，对结核杆菌具有很强的杀菌作用，口服吸收好，半衰期较长，对肝脏毒性低，与其他药物没有交叉耐药性。对多种耐药菌比较敏感，是一种低毒、高效的抗结核药物。

SM和EMB SM和EMB是20世纪60年代开始用于临床治疗结核病的药物，临床应用证明，二者对肝脏几乎没有毒性，所以特别适用于肺结核合并肝病的病人。在选用抗结核药物时尽量不用INH加RFP，可选用含SM、INH、EMB、KM方案。

由于几乎所有的药物均经过肝脏解毒和代谢，所以当肝脏发生病变时，患者的肝脏解毒能力下降，肝损害的发生率升高。特别是抗结核药物的长期联合应用，更容易出现肝损害。当然，抗结核药引发的肝功能损害并非都需要停药，因为停药可能增加分支杆菌的耐药性，故轻微的转氨酶升高一般不停药。

另外，HBsAg阳性患者，一旦出现药物性肝损害，病情恢复通常相对较慢。随访观察表明，在停止抗结核治疗后，受肝毒性药物诱发的肝炎活动仍可能持续一段时间。因此，对于伴有HBV慢性感染的结核病患者，为保证结核病患者顺利完成化疗，应在化疗前详细询问有无肝炎病史及其他易影响肝功能的因素，如饮酒史、营养条件、妊娠等，常规检测肝功能和HBV-M，并定期复查。对结核病合并乙肝病毒感染者，用药必须谨慎，应选用对肝脏毒性小的药物，且需经常动态观察肝脏及肝功能的动态变化。在抗结核治疗终止后，仍有必要对肝功能实施监测和适当给予护肝治疗。尤对于HBV-DNA阳性者，应慎用或免用肝损害明显的药物；发生药物性肝损害或存在肝脏疾患时，在化疗的同时，应加强护肝治疗，必要时可配合抗病毒治疗。如有代偿性肝硬化应谨慎应用，失代偿期性肝硬化则应禁用。

专家提示

在临床应用过程中，一旦出现肝损害，应采取下列治疗措施。

停用致病药物 一旦发生严重肝损害时，应停用有关药物，并加强护肝治疗；肝功能恢复正常后，仍应避免重复使用。但是如果某些患者的药物是不能停用的，甚至不能改用其他药物，这时往往需要权衡基础疾病和肝损害对患者的影响，通过减少药物剂量或改变药物的用法等达到目的。

一般治疗 卧床休息，给予高蛋白(无肝性脑病先兆时)、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食，补充维生素、氨基酸、白蛋白、血浆或全血，有出血倾向时可用维生素K1。

提高肝脏解毒功能 结合、氧化、还原解毒是肝脏的3种主要解毒方式，其中结合解毒最主要。当体内有毒物质经过氧化或还原使其被破坏后具有毒性，这时肝脏内某些物质就会与其结合使其变成无毒或毒性小或易溶解的物质，从而排出体外。有研究发现，服用抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺)引起肝损害，除丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素升高外，脂质过氧化反应和细胞色素P4502E1活性增强，谷胱甘肽含量、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性下降。。水飞蓟宾胶囊（水林佳）可以使这些指标得到恢复。由此可见，水飞蓟宾的抗氧化作用在保护肝脏方面起了重要作用。

水飞蓟宾胶囊（水林佳）对肝的保护作用不同于其他抗氧化的黄酮类似物，它可以增加肝和其他组织还原性谷胱甘肽水平。已发现服用水飞蓟宾后，肝、肠、胃等消化器官中还原性谷胱甘肽增加，说明水飞蓟宾能增加氨基酸的内脏通透性，使还原性谷胱甘肽合成增加，并且抑制胆汁释放还原性谷胱甘肽。在非消化器官(如肺、脾)中，水飞蓟宾不影响其水平变化，但肾中还原性谷胱甘肽水平稍有降低。临床治疗表明，口服小剂量水飞蓟宾胶囊（水林佳）对预防抗结核药物引起的肝脏损害有很好的效果。

硫普罗宁是一种含巯基类药物，具有保护肝细胞的作用，能与自由基可逆性结合成二硫化物，是一种自由基清除剂。本药可通过提供巯基，并活化超氧化物歧化酶，从而增强肝脏对抗各种损害的能力。

另外，含巯基类药物也可用于肝脏解毒。

护肝退黄治疗 可酌情给予保肝利胆类药物治疗。

暴发性肝衰竭或经一般治疗病情继续恶化者须积极抢救，可用人工肝治疗，必要时进行肝移植。