幽门螺杆菌感染与糖尿病肾病关系研究进展

[摘要]糖尿病肾病（DN）是糖尿病的重要微血管病变之一，也是2型糖尿病（T2DM）患者常见且难治的血管并发症之一，但其具体发病机制尚不明确。幽门螺杆菌（Hp）是寄居在人类胃肠道黏膜的螺杆状细菌，Hp感染能引起急慢性免疫炎症反应，导致多种消化系统疾病。近年来，Hp感染与胃肠外疾病的关系日益受到国内外学者的重视。有研究发现，Hp感染可能是导致DN的重要发病原因之一，本文就Hp感染与DN发生、发展的关系进行阐述。若其确切关系得到证实，可以改变DN的诊断及治疗现状。

[关键词]幽门螺杆菌感染；糖尿病肾病；发病机制

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）10（a）-0011-03

[Abstract]Diabetic nephropathy （DN） is one of the important microvascular lesions in diabetes，and it′s also one of the most common and refractory vascular complications in type 2 diabetes （T2DM），but its specific pathogenesis is not clear.Helicobacter pylori （Hp） is a kind of screw bacteria colonized in human gastrointestinal mucosa，Hp infection can cause acute or chronic immune inflammation，and it can lead to a variety of digestive diseases.In recent years，the relationship between Hp infection and parenteral diseases has been paid more and more attention by domestic and foreign scholars.It has been found that Hp infection may be one of the important causes of DN，this review will discuss the relationship between Hp infection and the occurrence and development of DN.If the exact relationship is confirmed，it will change the diagnosis and treatment of DN.

[Key words]Helicobacter pylori infection；Diabetic nephropathy；Pathogenesis

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要微血管并发症之一，也是使糖尿病患者趋于死亡的重要原因之一。其发生机制尚未明确，可能与多种细胞因子过度表达、遗传、炎性介质、物质代谢紊乱等因素有关[1]。幽门螺杆菌（Hp）是一种可导致急慢性免疫炎症反应的微需氧革兰阴性菌[2]，糖尿病及DN患者由于诸多原因，是Hp的易感人群，其胃黏膜更适宜Hp生长[3]。本文结合国内外研究，探讨Hp感染与DN发生、发展的关系。

1 Hp及其致病机制

1.1 Hp的发现及特点

Hp是1893年意大利病理学家Bizzozero 在狗的壁细胞与胃腺内发现的。它是一种专门定植在人体胃肠道的多鞭毛、螺旋形革兰染色阴性菌，可导致人体急慢性免疫炎症反应[4]。Hp主要通过胃-口、口-口及粪-口途径传播，可导致消化性溃疡、慢性胃炎和胃部恶性肿瘤等疾病。研究显示，全球有50%以上的人口感染Hp[5]，是被确认的世界性公共卫生问题，在发展中国家更普遍。

1.2 Hp的致病机制

Hp主要寄生在人胃黏膜上皮细胞，呈螺旋形或弧形，分泌尿素酶、过氧化氢酶、黏附素、超黏附因子等毒力因子，可导致细胞损害；其细胞毒素相关基因蛋白能引起剧烈的炎症反应；胞壁体还可作为抗原诱导免疫反应。Hp利用免疫和炎症反应，增加胃泌素分泌，最终导致许多疾病的发生、发展[6]。

Hp感染不但能引起胃肠道疾病，还与多种胃肠外疾病有关。研究显示，Hp感染引起胃黏膜病变的机制由最初的急性中性粒细胞浸润为主，逐渐被免疫介导、慢性的单核细胞浸润所取代[7]。单核细胞浸润特点是促炎性细胞因子在局部产生并向全身扩散，逐渐感染远处的器官、组织，因此，Hp感染可致除消化系统以外的其他系统疾病的发病率升高，包括缺血性心脏病[8]、自身免疫性甲状腺疾病[9]、缺铁性贫血、肝胆疾病、神经系统疾病[10]以及糖尿病[4]等，其确切机制尚不明确。有关Hp感染与DN的关系研究较少，但有研究认为Hp感染参与了糖尿病患者体内的代谢紊乱，导致DN的发生、发展[4]。

2 Hp感染与DN

2.1 Hp感染与DN的流行病学关系

我国成人Hp感染率为40%～60%[11]，且感染可在体内持续十几年、几十年甚至终身。T2DM患者中DN的发生率约为40%[12]，两者的发病率相近且都较高。

盛春永等[13]用75例T2DM患者 （无Hp感染组36例，Hp感染组39例）和30例正常对照组对尿α1-微球蛋白（α1-MG）、白蛋白（Alb）、血清血管性血友病因子（vWF）、血浆同型半胱氨酸（Hcy）和血小板膜表面GMP-140（GMP-l40）进行测定，结果表明作为DN早期衡量指标的尿微量蛋白， Hp感染组明显高于无Hp感染组（P<0.01） ，说明T2DM在发展成早期肾病的过程中，Hp扮演了重要角色；Hp感染的T2DM患者体内反映血管内皮损伤标志的vWF和血小板激活和微血栓形成标志的GMP-140以及Hcy显著高于无Hp感染的T2DM患者及正常人，且 Hcy与尿中的α1-MG、Alb、vWF、血GMP-140成正相关（P<0.05），说明可能T2DM患者体内糖、脂类等物质代谢异常，引起Hcy代谢异常，出现高Hcy血症；胃内感染Hp后，维生素B12、叶酸吸收障碍，也更易引发高Hcy血症，高Hcy血症反过来使肾功能受损、血管内皮损伤及血小板激活和微血栓形成，形成恶性循环。

王保祥等[14]將T2DM患者223例分为Hp阴性组和Hp阳性组，检测两组的肾损害相关指标，结果显示Hp阴性组的C反应蛋白（CRP）、24 h尿微量白蛋白、α脂蛋白、纤维蛋白原及红细胞沉降率显著低于Hp阳性组 （P<0.05），说明Hp感染后肾功能损伤更明显，Hp感染在T2DM患者肾脏损害中起重要作用，应对Hp感染者加强健康管理干预，给予系统、专业的抗Hp治疗。

沈建明等[15]将80例合并Hp感染的早期DN患者随机分为Hp治疗组和Hp对照组，40例无Hp感染的早期DN患者作为DN对照组。3组均于Hp根除治疗前及治疗后检查血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素（IL） -1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）水平和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），结果发现合并Hp感染的早期DN患者hs-CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM-1及MCP-1水平均高于DN对照组（P<0.05）；治疗结束后Hp治疗组的上述指标明显低于Hp对照组（P<0.05）。该研究表明Hp感染可增高早期DN患者体内炎症因子水平，根除Hp能显著减少炎症因子，减弱机体微炎症反应，应对合并Hp感染的早期DN患者施行根除Hp治疗。

2.2 Hp感染在糖尿病肾病发病中可能的机制

糖尿病早期肾脏微血管病变的标志为微量白蛋白尿的出现，其发生机制主要是生化代谢异常（糖代谢异常、高血压、血脂紊乱等） 和血液动力学异常导致肾小球滤过屏障受损、球内高压和肾小球足突细胞代谢紊乱等[16]。目前多数学者认为Hp感染后通过增加各种炎症介质及急慢性反应物，破坏血管内皮细胞，导致滤过膜受损、血小板黏附聚集、微血管痉挛，改变了凝血状态、氧化和血脂水平，从而增加血管事件的发生，宿主抗原与炎症介质以及它们之间的交叉连锁反应最终损伤脏器[17-19]。

Hp感染后易引发高Hcy血症，国内外学者的研究表明，高Hcy血症可引发机体血管内皮损伤、动脉粥样硬化等[13，20]。Hcy可促使增殖因子、细胞因子过度表达，刺激内皮细胞增殖，诱导形成新生血管[21]；诱导单核巨噬细胞吞噬脂质后转变为泡沫细胞，导致脂质条纹病变和形成纤维斑块；促进细胞壁内脂质沉积，改变动脉管壁糖蛋白纤维化结构，促进纤维斑块钙化，从而引起动脉粥样硬化[22]，加速糖尿病血管并发症的发生、发展。另外，高Hcy血症可以促进低密度脂蛋白氧化，释放氧自由基直接毒害血管内皮，通过抑制NO合成酶，减少NO产生和加速NO降解，降低血管内皮依赖性舒张功能，促进动脉粥样硬化形成，并增加血小板黏附、聚集，影响凝血[23]，这些也为肾脏病变进一步打牢基础。

Hp感染的T2DM患者通过增加各种急慢性反应物、炎症介质及高Hcy血症使肾功能受损，促使DN的发生、发展。

3小结

Hp感染与DN的关系吸引了越来越多学者的关注，但目前仍缺乏大规模的临床研究，具体机制尚未阐明，Hp是否是DN的重要致病抗原，有待进一步探讨，也将为临床DN诊断及病因治疗寻找更科学的依据。

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（收稿日期：2017-07-06 本文编辑：许俊琴）