脂联素与缺血性脑血管病

摘要：脂联素（APN）是一种由脂肪组织中分泌的具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用的肽类物质。临床研究已证实其参与了能量代谢、免疫应答、动脉粥样硬化、慢性炎症性疾病等多种疾病的病理生理过程。现已发现，脂联素具有调节脂代谢，保护血管新生，保护血管内皮功能，抗炎等作用，可阻止动脉粥样硬化的发生和发展。在脑血管病中发挥着重要的保护作用。

关键词：脂联素；内皮细胞；脑血管病

脂联素（APN）是新近发现的脂肪细胞分泌的特异性蛋白，具有抗动脉粥样硬化、抗高血糖和抗炎等作用。国外研究表明，肥胖、糖尿病和冠心病患者脂联素水平显著降低动脉粥样硬化是缺血性卒中的基础病因，本文对APN及它对缺血性脑血管病中的作用作一综述。

1 APN的结构特点及生物学特点

1.1 APN的结构特点 1995 年Sherer 等人首次报道了一种由脂肪组织分泌的血浆激素蛋白-APN，其分子量约为30000，基因位于染色体3q27，总长度约17 kb，由3 个外显子和2 个内含子组成。其蛋白质结构由244 个氨基酸组成，分为4个部分：氨基末端信号肽、一段非同源序列、胶原样结构域和羧基端的球形结构域[1]。

1.2 APN的生物学特性 APN通过与APN 受体（AdipoR）结合发挥生物学作用[2]：①脂联素促进脂肪酸氧化、抑制糖原生成、加强糖原异生，从而改善胰岛素抵抗和调节糖类、脂类代谢。②脂联素通过激活环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路，发挥抗炎、抗氧化作用，减轻血管内皮细胞炎症反应。③脂联素通过抑制泡沫细胞和巨噬细胞清道夫受体的形成，抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，减少脂质聚积。④抑制血管钙化，AdipoR1 与AdipoR2在结构上有80%的同源性，曾认为具有相似的作用。ADIPOR1主要在骨骼肌大量表达，而ADIPOR2主要在肝脏表达。ADIPOR1和ADIPOR2在下丘脑和脑血管内皮细胞也大量表达。ADIPOR含量上调或下调以及其活化状态改变可以引起细胞对脂联素的敏感性变化，从而影响细胞的代谢及功能，成为促进疾病发生与发展的重要机制之一[3]。APN 与受体结合后的通路是通过活化磷酸腺苷（AMP）激酶和过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）以增加脂肪酸氧化及葡萄糖摄取，从而改善胰岛素敏感性。尽管这些受体在呼吸系统中的功能还不能完全了解，但APN 及其功能性受体在气道上皮细胞中表达已有报道[4]。APN 在血中有较高浓度水平，约占人血浆总蛋白的0.01%，正常血浆浓度范围为5～30 mg/L[5]，其浓度与体质指数（BMI） 成反比，受性激素影响，男性低于女性。有研究显示APN 具有重要的抗炎、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化及抗肥胖功能。同时它还是一种兼有促炎和抗炎双重作用的细胞因子，在COPD 肺气肿的气道上皮细胞中表达[6]。研究表明，APN作为一种抗炎细胞因子参与体内炎症的调节，但最近研究也提供了其具有促炎特性的依据，Miller 等[7]研究发现在肺气肿型COPD 的患者肺内APN 高度表达，与此相反，暴露于烟草烟雾未患COPD 的人群中APN 的表达受抑制。

2 APN正常水平及其影响因素

脂联素由脂肪细胞特异性分泌，在血浆中有较高的浓度，参与糖、脂肪代谢。脂联素可提高肝脏胰岛素敏感性，使外周组织脂肪酸氧化增加，从而最终使脂代谢紊乱改善。研究显示，脂联素与甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C））独立相关，血清APN水平与TC、TG、LDL-C 及游离脂肪酸（FFA）呈负相关，而与HDL-C呈正相关[8]。一些生理和病理情况如禁食、胰岛素缺乏、高胰岛素血症、儿茶酚氨、睾酮、一些炎性细胞因子如TNF-α＼IL-6等对APN基因表达均起着负性调控作用，可使APN水平不同程度降低[9]。

APN水平与性别也有一定关系，男性低于女性，可能与睾酮对APN分泌具有抑制作用有关。APN浓度与肥胖程度、体质指数、腰臀比、血压水平、血糖水平和胰岛素敏感性均显著相关，糖尿病、高血压以及心、脑血管病患者血浆APN水平均显著降低[10]。

3 APN与脑血管病

脑脊液APN浓度约为血浆浓度的0.1%，当血脑屏障受损后，血浆和脑脊液APN水平均增高，提示APN可能在中枢神经系统中发挥着重要作用[11]。正常人血浆APN水平较卒中患者增高62%，并与年龄和个体胰岛素敏感性直接相关 。APN浓度的降低与脑梗死体积呈正相关，并能显著增高缺血性卒中风险以及初发卒中患者的病死率。APN在脑血管病中的作用以及机制如下。

3.1 APN与内皮细胞功能 动脉粥样硬化是脑血管病的基础病因。它可引起血管壁损伤继而激活血小板，形成不稳定斑块，导致血栓形成而引起脑卒中。颈动脉粥样硬化是脑卒中的主要原因，缺血性脑血管病的最常见部位在颅外段颈动脉，20%～25%的脑卒中是颈外动脉颅外斑块引起[12]。脂联素抑制动脉粥样硬化的机制目前尚不完全清楚，有研究认为脂联素可通过抑制内皮细胞粘附分子的表达、抑制内皮细胞的增殖、分化以及向内皮下损伤区的迁移、巨噬细胞向泡沫细胞转变、以及改善脂肪代谢等发挥其抗动脉粥样硬化的作 用[13]。由于脂联素基因缺陷导致小鼠的血管内皮损伤，进而引起内膜增生加剧，与野生型相比显著高，通过腺病毒的局部表达，脂联素能够有效抑制这种增生[14]，提示脂联素能在体内抑制动脉粥样硬化的发展.它可同时通过直接和间接作用抑制动脉粥样硬化形成：①脂联素的聚积可以剂量依赖方式抑制TNF-a诱导的动脉内皮细胞黏附分子的表达[15]，影响细胞内环磷酸腺苷-蛋白激酶A（Camp-pka）和核转录因子（NF-KB）信号通路调节内皮细胞炎症反应。②抑制前体巨噬细胞的生长，从而阻止继发性慢性免疫炎症反应的发生。③抑制动脉血管内皮细胞的增殖，抑制内皮基因的表达，从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化。④Arita等[16]发现，APN能特异性地与血小板源性生长因子（PDGF）。⑤BB结合，生理浓度下即可显著抑制PDGF-BB与血管平滑肌细胞（sMCs）的结合，从而显著抑制sMcs的增殖与迁移。⑥通过减少血浆游离脂肪酸，以及肌肉和肝脏内的甘油三酯含量减弱了胰岛素抵抗，改善糖、脂代谢紊乱[17]91。内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞正是构成动脉粥样硬化的三大要素。

3.2 APN的抗炎作用 在正常生理情况下，APN不能通过血脑屏障，脑内的内源性APN也不能发挥直接的保护作用。但研究显示，APN能减少脑血管内皮细胞炎性因子分泌，与超敏C-反应蛋白和TNF-a表达水平呈负相关，进一步支持APN具有抗炎作用，低APN血症患者的抗炎能力可能较低，因而更易发生缺血性脑血管病[18]。有学者认为，APN可能参与了慢性抗炎反应。最近的一项研究检测了同性别以及同年龄组82例急性缺血性卒中患者和30例卒中间期患者的血浆APN水平，结果显示，缺血早期阶段APN水平显著降低，并维持6个月，剧此推测APN在缺血性脑血管病中的作用可能通过抗炎反应实现的，而与急性缺血无明显联系[19]。

Chen等[20]将大鼠脑缺血再灌注损伤模型中发现脂联素通过减少MMP-9，髓过氧化物酶、IL-1β，TNF-α和IL-8等因子的表达，抑制炎性细胞渗出，抑制炎症反应。由此推测，APN可能通过其强大的抗炎作用而起着神经保护作用。

3.3 APN与血管发生 脂联素是血管新生的一个调控因子。肿瘤抑制因子LKB1是AMPK信号系统的上游信号，其可以被受体AdipoR1介导的脂联素激活，从而刺激血管内皮生长因子（VEGF）的表达和AMPK磷酸化，毛细血管密度增加，使毛细血管新生。APN能上调内皮型一氧化氮合酶表达，促使内皮细胞释放NO，松弛血管平滑肌，调节血管舒缩功能，抑制平滑肌细胞增殖并减少胶原诱导的血小板聚集，从而维持血管内皮功能[21]。

Shibata等[22]对缺血组织中脂联素是否具有调节血管发生的作用进行了实验研究，结果表明：脂联素能有效促进缺血状态下的血管再生.

4展望

APN具有抗动脉粥样硬化、抗炎等作用，在脑血管病的发生和发展中起着重要的神经和血管保护作用。APN 发挥作用的机制复杂且不明确，尚待后续研究进行合理解释和科学的论证，未来在基础研究或临床试验的研究，将集中在APN 介导的治疗方法应用于增强或抑制血管发生的潜在功能上，并以此为各种疾病的治疗和预防提供线索。研究显示，卒中患者循环APN水平显著降低，因此有可能通过提高卒中高危人群血浆APN水平来预防卒中发病，为临床脑血管病的治疗提供依据，并有可能成为新的干预靶点。

参考文献：

[1]Takahashi M，Arita Y，Yamagata K，et al. Genomic structure andmutations in adipose-specific gene，adiponectin[J]. Int J Obes RelatMetab Disord，2000，24（ 7） ： 861-868.

[2]Li FY，Cheng KK，Lam KS，et al. Cross-talk between adiposetissue and vasculature：role of adiponectin[J]. Acta Physiol （Oxf），2011，203（1）：167-180.

[3]刘芳，邓淑敏，李蕾，等.脂联素受体2基因多态性欲缺血性脑卒中的相关性研究[J].中国血液流变学杂志，2013，23（1）：19.

[4]Miller M，Cho JY，Pham A，et al. Adiponectin and functional adiponectieceptor 1 are expressed by airway epithelial cells in chronicobstructive pulmonary disease[J]. J Immunol，2009， 182（1）：684 - 691.

[5]宋艳红，刘志跃，荣淑慧.脂联素的研究近况[J].中国临床研究，2012，25（12）：1234.

[6]Miller M，Pham A，Cho JY，et al. Adiponectin-deficient mice areprotected against tobacco-induced inflammation and increased emphysema[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2010，299（ 6） ：L834 - L842.

[7]Yamauchi T，Nio Y，Maki T，et al. Targeted disruption of AdipoR1and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolicactions[J]. Nat Med，2007，13（ 3） ： 332 - 339.

[8]杨秀娟，李罗清.脂联素水平与急性脑梗死相关性的研究[J].中国医药指南，2013，11（9）：482-483.

[9]Hattori Y，Akimoto K，Gross SS，et al.Angiotensin-Ⅱ-induced oxidatives stress elicits hypoadiponectinaenia in rats[J].Diabetologia，2005，48：1066-1074.

[10]Koenig W，Khuseyinova N，Baumert J，et al.Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes Mellitus and coronary heart diaease in apparently healthy middle-aged men：results from the 18-year follow-up of a large cohort from southem Germany[J].J Am Coll Cardiol，2006，48：1369-1377.

[11]Kusminski CM，Mcteman PG，Schraw T，et al.Adiponectin complexes in human cerebrospinal fiuid：distinct complex dis-Tribution from serum[J].Diabetologia，2007，50：634-642.

[12]刘世英，王丽荣，丁兆日，等.进展性脑卒中血清脂联素水平检测极其意义[J].中国老年学杂志，2013，33（9）：4263.

[13]陈蓉，蔡美华，容琼文，等.阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清脂联素水平的影响[J].山东医药，2010，50（12）：68-69.

[14]王一沙，刘菲，郭婉姝，等.奥扎格雷钠对急性脑梗死患者神经功能及血清脂联素水平的影响[J].实用药物与临床，2012，15（5）：265-267.

[15]刘鸣，张林静，张国华.脂联素与缺血性脑血管病[J].国际脑血管病杂志，2006，14（4）：299.

[16]Arita Y，Kihara S，0uchi N，et al.Adipocyte-derived plasma protein adiponectin act as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell[J].Circulation，2002，105：2893-2898.

[17]0kamoto Y，Arita Y，Nishida M，et al.An adipocyte-derived plasma protein，adiponectin，adhems to injured vascular walls[J].Horm Metab Res，2000，32（2）：47-50.

[18]Jaeel A，Aqil S，Jaleel F，et al.Adiponectin and infarction size in subjects with and without cerebrovascular disease[J].Neurosciences（Riyadh），2009，14：245-248.

[19]Marousi S，Theodorou G，Karakantza M，et al.Serum adiponectin acutely after an ischemic stroke：implications for a long-lasting，suppressed anti-nflammatory role[J].Acta Neurol Scand，2010，121：277-284.

[20]Chen B，Liao WQ，Xu N，et al.Adiponectin protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through anti-inflammatory action[J].Brain Res，2009，1273：129-137.

[21]周绍霞，刘煜敏.脂联素与缺血性卒中[J].国际脑血管病杂，2012，20（10）：789.

[22]Shibata R，Ouchi N，Kihara S，et al. Adiponectin stimulates angio？genesi s in response to tissue ischemia through stimulation of amp acti vated protein kinase signaling[J].J Biol Chem，2004，279：28670-28674. 编辑/张燕