从“药食同源”探讨抗衰老中药激活AMPK通路改善能量代谢的潜在机制

总结发现，相关中药复方中丹参、黄芪、黄连、茯苓、白术、大黄、人参使用频率较高，并且补虚活血类药物占主导。采用ingenuity pathway analysis （IPA）网络药理学软件分析，间接作用于AMPK靶蛋白而非其上下游通路的单体药物有黄连素、大黄素、姜黄素、白藜芦醇、虫草素、牛蒡子苷元等6个，在一定程度上说明药食同源药物通过AMPK通路延长寿命的可行性。该文综合数据库查询和IPA网络药理学软件分析对具有激活AMPK通路来延缓衰老功能的中药单体及组分进行了归纳和总结，并基于中医药“药食同源”的理念将这些药物可能通过改善能量代谢对于延缓衰老的影响进行了展望。

[关键词]AMPK；衰老；中药；能量摄入限制

衰老的机制、抗衰老的方式一直是人们的研究热点[1]。目前，公认唯一延缓衰老的方式就是减少能量的摄入。衰老学说包括端粒学说、自由基学说、DNA损伤学说等。其中，端粒主要功能可能是维护染色体完整和稳定，控制细胞分裂周期。DNA每次复制时，DNA会减短，而当端粒完全耗尽时，细胞启动凋亡机制。端粒长短可能预示细胞的分裂潜力和衰老[2]。自由基学说指随着机体衰老SOD能力下降，机体脂质，DNA，RNA等氧化损伤，导致机体功能不足，随着机体损伤积累，最终造成脏器功能损失等[3]。DNA损伤学说指DNA（如mtDNA）修复损伤能力下降，损伤DNA积累，最终造成机体功能异常引发衰老[4]。中药抗自由基药物报道较多，但其明确抗衰老效果研究较少，以端粒及DNA损伤角度进行的抗衰老中药研究并未发现。

近期研究还表明， 端区与衰老密切相关。减少能量摄入所带来的抗衰老功效的机制涉及激活线粒体未折叠蛋白效应（UPRmt）、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路和激活sirt1通路等。其中，活化AMPK延缓衰老可能得益于AMPK通路对能量代谢起到的重要作用。延缓衰老是传统中医养生的目标之一。其中药食同源是中医传统思想之一。本文对能够活化AMPK中药加以总结，并对其以“药食同源”方式延缓衰老进行展望。

1腺苷酸活化蛋白激酶与中药抗衰老

11AMPK在衰老中的机制[5]

AMPK是一种保守的蛋白激酶，存在于大多数的真核细胞，在各种代谢相关的组织器官中呈现多效性，参与多种物质代谢的调节，能通过影响细胞物质代谢的多个环节维持细胞能量供求平衡，有“能量的感受器”之称[6]。

AMPK蛋白均以一种异源三聚体复合物的形式存在，包括一个α催化亚基、一个β调节亚基和一个γ调节亚基。人类和啮齿动物分别由不同的基因表达2种亚型的α亚基和β亚基（α1，α2；β1，β2），3种亚型的γ亚基（γ1，γ2，γ3）。α亚基N末端包含一个保守的Ser/Thr激酶区，其中一个保守的苏氨酸（Thr172）位点，该位点的磷酸化是其激酶活性所必需的[78]。

在不同模型中，激活AMPK能够延长寿命都得到相应的证实。对于模式生物研究显示，哺乳动物AMPK及其在线虫的直系同源AMPactivated kinase2 （AAK2）对长寿起着关键性的调节作用。过表达或用二甲双胍激活AAK2/AMPK都有延长线虫、果蝇寿命的功效。在线虫体内高表达AMPK的同源蛋白AAK2可以促使线虫寿命延长，它可以在高热量饮食条件下起到模拟能量摄入限制的效果[914]。

敲除AMPKα2导致小鼠代谢紊乱，并且危害其健康和寿命[15]。与之相对，给予二甲双胍的啮齿类动物可能通过预防癌症以及心血管疾病延长寿命[1617]。给予二甲双胍的雌性高血压模型SHR大鼠与空白组相比，肿瘤发生概率大约减少10%。在正常与发生肿瘤的雌性SHR大鼠中，二甲双胍可分别延长寿命128%，54%。因此，激活AMPK对延长寿命具有一定作用。值得注意的是，上调AMPK所产生的延寿效果并不具有组织特异性。体内脂肪或肌肉特异性上调AMPK表达有助于提高果蝇的寿命[13]。而在肠道内高表达AMPK的结果与在脂肪和肌肉上高表达AMPK的结果一致[14]。

AMPK活化上游通路主要是被liver kinase B1 （LKB1）[18]和calcium/calmodulindependent kinasekinase b （CaMKKb）[19]激活，但在能量胁迫下，LKB1是AMPK主要的激酶[20]。AMPK抗衰老主要通过TOR/S6k途径、FOXOs途径、CRTC途径等实现[21]。

111TOR/S6k途径研究显示，抑制TOR通路可以延长线虫、果蝇等寿命[22]。TOR是苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3激酶相关激酶蛋白家族。在营养丰富等情况下，TOR活化能够协调促进细胞生长进程。一定程度上，TOR通路和AMPK通路对营养调节功能起相反作用。

在低能量状态下，激活AMPK也能起到抑制TOR通路的功效，主要有2种方式：①AMPK磷酸化激活TSC2（tuberous sclerosis protein 2），进而起到抑制TORC1的作用；②AMPK磷酸化直接抑制TORC1。

此外，TORC1的下游蛋白S6K能够促使AMPKα2 （Ser491）磷酸化，这将抑制Thr172的磷酸化。因此，抑制TORC1能够从另一个角度活化AMPK[21]。