心衰发病机制的研究进展

中图分类号：R541.6 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）18-0023-02

心力衰竭（heart failure，HF）是一组临床上极为常见的心血管综合征，是多数器质性心脏病患者几乎不可避免的结局。其病理过程可自发进展，即使终止初始心肌损伤，病情仍可进展，临床难以治疗逆转HF，因此也是大多数心血管疾病的最终归宿和死亡的主要原因[1-3]。据统计[4]，我国现有400多万HF患者，患病率约为0.9%，其中女性多于男性，女性为1.0%，男性为0.7%，随着患者数量的逐年增加，因此对HF的研究已成为我国乃至全球医学界研究的重中之重。现就心衰的发病机制及研究进展综述如下：

1心肌肥厚

心脏后负荷增高（即压力负荷）时主要的代偿机制是心肌肥厚，从形态学上以心肌纤维增多为主，而从分子学上表现为心肌细胞肥大但其数并不增多。心肌细胞的肥大表型特征是细胞体积增大，肌原纤维积聚，所以可以认为心肌细胞肥大是心肌肥厚的基础，而心肌纤维增多导致心肌肥厚[5]。除了心肌纤维增多外，细胞核和线粒体也增大，但其程度和速度遠不如心肌纤维。心肌肥厚心肌收缩力增强，克服后负荷阻力增加，心肌顺应性差，舒张功能降低，心室舒张末压升高，出现心功能障碍，如这种情况不能解决在加上能源不足，继续发展终至心肌细胞死亡。

2交感神经兴奋性增加

HF早期心输出量减少导致血压下降，而进入周围组织器官的血液减少，出现组织缺血和乏氧，刺激压力感受器，使中枢神经系统的抑制减弱，从而激活交感神经-肾上腺髓质系统，而后交感神经释放去甲肾上腺素（NE）明显增加[6]。HF早期SNS的激活具有代偿性，可增强心肌收缩力并提高心率以维持一定水平的心排血量，但与此同时周围血管紧张性增加，心脏后负荷增加从而对维持动脉血压起到一定的作用，心率加快是重要的代偿形式。但SNS持续激活可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致外周阻力增高、进而使心肌的前、后负荷增加，心率加快和心肌能量消耗增加，同时还会出现肌电不稳出现心律失常、钙超载、心肌肥大等一系列的连锁反应最终导致心细胞凋亡、心室结构重组等[7]。

3肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活

由于心排血量降低，肾血流量随之减低，远曲小管致密斑钠负荷下降，肾小球滤过率下降RAAS被激活。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）是RAAs的两大活性物质，血浆肾素及醛固酮浓度变化与心室充盈压相关。有研究表明[7]HF患者较常人血浆和心肌组织中AngⅡ、肾素、肾素前体及管紧张素转换酶（ACE）浓度均有升高；最近的研究表明[8-9]AngⅡ的作用如下：①收缩动脉保证重要器官的血流量维持血压，收缩静脉使血流量增加使心室充盈增加；②心肌血管紧张素受体ⅠAT1受体增加心脏做功；③通过改变生长因子及其受体和收缩蛋白的增加而使心肌肥厚；④钙离子超载而引起的细胞毒性作用，致细胞的死亡；⑤导致心肌重塑等。ALD作用如下：①影响心肌兴奋性和收缩性，通过影响钠通道蛋白、Na+-K+-ATP酶合成；②胶原沉积增加，心肌间质纤维化，最终导致心肌的重塑；③诱导冠状动脉出现痉挛导致血流量减少，还可引发室性心律失常。④可舒张血管，其主要是通过ALD可是血管管腔变窄，降低NO的分泌能力而导致的；⑤RAAS的激活不但可以促进SNS激活，还可以通过自分泌和旁分泌产生AngⅡ和ALD。

4内皮素（endothelin）和一氧化氮（NO）

血管内皮细胞可释放内源性收缩因子如ET，内源性舒张因子如NO。ET是一种肽类物质由血管内皮细胞分泌并释放，具有很强的收缩血管的作用。ET是受血管活性物质如去甲肾上腺素、血管紧张素、血栓素等的影响，血浆内皮素水平升高，可导致全身血管阻力（SVR）升高，每搏量降低；减少肾血流灌注，肾脏功能削弱；促进ALD分泌，引起水钠潴留，血管内容量增加；刺激生长的作用，促进血管及心室肥厚及重构，且直接与肺动脉压力特别是肺血管阻力升高相关。Wei[10]等人研究表明，ET-1水平的增加可能是严重HF的标志，且其受体拮抗剂bosentan可以对抗内皮素的血流动力学效应并减轻心肌肥厚，对慢性HF病理进程有明显改善。NO是由L-精氨酸（L-Arg）在NO合成酶（nitric oxide synthase，NOS）的氧化作用下在产生的无色透明、无味难溶于水的气体，并能够能降低血管张力、减少血小板黏。HF时血浆NO含量增加，可降低钙离子的浓度从而发挥负性肌力作用；过量的NO并对基因有毒性作用，影响蛋白质的功能、能量代谢和铁的代谢。有相关报道[11]，HF时冠脉血流的保证可能通过增加冠状动脉内具有选择性内皮依赖性舒张因子（如NO），而发挥作用。

5舒张功能不全

舒张性HF主要表现为心室舒张期的充盈受损，由心室的顺应性降低和心室主动松弛的能力受损而引起的。心室压力-容量曲线出现向左上方移位现象，而出现心搏量下降，导致左心室舒张末期压力升高，从而发生HF，但表示收缩功能的射血分数趋于正常范围。舒张性HF的产生机制：①当心肌缺血缺氧时，左心室松弛功能受损，心室肌顺应性的下降，Ca2+浓度降低，而导致主动松弛功能受损；②心肌肥厚增加和心肌弹性的下降并伴有不同程度的心肌纤维化，舒张期心肌扩张能力下降，心肌顺应性差。主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病、高血压心脏病的向心性肥厚期、缺血性心肌病是主要的单纯舒张性HF，其通常表现为心肌肥厚显著、心腔大小基于正常并心率加快。

6心肌重塑和心肌损害

心肌重塑是HF发生发展的病理基础，其机制复杂包括心肌结构、功能和表型的变化等。临床表现为[12]：心肌肥厚、心室容积的扩张和心室几何形状的改变；而在分子细胞学上表现为：心肌细胞肥大、心肌细胞坏死、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质（ECM）质量和组成的改变以及胚胎基因和蛋白的再表达。心肌损伤表现在：①心肌超微结构的变化，其中包括部分基底膜的缺失、进而破坏质膜，导致肌原纤维结构异常（出现肌丝断裂、溶解等）；②缺血时心肌能力代谢主要表现为心肌组织三磷酸腺含量明显下降，缓解症状后原缺血部位的ATP含量有所回升，但回升速度缓慢；③心功能的变化再灌注后心肌收缩力和顺应性下降，表现为心室舒张末期压力增大，心室收缩峰压降低，心室内压升高和降低的最大变化速率也均降低。代偿到失代偿除了上述诸多因素的影响外，心肌细胞的能量供应的变化和能量利用障碍都能导致心肌细胞坏死、纤维化也是一重要的因素。心肌细胞数量减少导致心肌整体收缩能力下降；纤维化的增加又使心室的顺应性下降，重塑更趋明显，心排血量减少，射血分数下降，如此形成恶性循环，最终进展为终末阶段。

7心肌凋亡

心肌凋亡过程需要能量的供应并在基因精密的调控下主动进行，特异的核酸内切酶被激活，此酶可以切断在核小体间的DNA，形成DNA小片段。在心肌细胞缺氧、氧化应激、机械牵拉、能量代谢障碍、钙超载及神经内分泌及细胞因子激活等因素下可诱发心肌细胞的凋亡，进而发展为HF。此外，心肌细胞的肥大导致收缩蛋白基因表达异常，心肌数量的丢失导致心肌整体收缩能力下降，功能下降，恶性循环，加重细胞凋亡，这些作用可能是HF从代偿转向失代偿的标志之一。

8细胞炎症因子

迄今，发现的细胞因子很多，最有影响的是肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1等。容量负荷过度促进TNF-α的产生，可诱发全身性及局部心脏的炎症反应。TNF-α过度表达的转基因小鼠可出现心肌炎、HF，生存时间缩短.TNF-α还可激活转录因子，以及与信号传递有关的酶。Levine等首次提出TNF-α在HE患者血液中水平升高，并证实其与HF的程度紧密相关。Torre-Amione等提示血浆中TNF-α升高，预示与预后不良；还有证据显示TNF-α可促进肺水肿，左室重构，心肌纤维化和疤痕的形成，这表明在HF的发生中TNF-α起了非常重要作用。试验表明，HF患者血浆中IL-6浓度升高，其浓度变化与心室充盈压呈正相关，与心功能及心排血量呈负相关，并随着HF的加重表现为浓度的升高。提示IL-6可作为HF实验诊断和程度判断的参考指标。

参考文献：

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