芳香化酶P450、HIF-1α与子宫内膜癌之间关系研究进展

【关键词】 芳香化酶P450；缺氧诱导因子-1α；子宫内膜癌

文章编号：1003-1383(2011)05-0650-03 中图分类号：R737.330.392 文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.05.053

子宫内膜癌是妇科常见恶性肿瘤之一，近年来发病率有增高趋势，有研究表明，芳香化酶P450的不同表达与子宫内膜增生、癌变的发生发展相关，是子宫内膜发生不典型增生和癌变的促进因素之一［1］，这与芳香化酶P450能使子宫内膜局部雌激素浓度过高引起的子宫内膜过度增生和血管病变有关，子宫内膜过度增生导致子宫内膜组织缺氧，促使缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)阳性表达增加，导致细胞对缺氧的耐受和血管生成增加，这可能引起癌基因突变和抑癌基因失活，使子宫内膜发生癌变。现就芳香化酶P450、HIF-1α的结构、功能及与子宫内膜癌的关系分述如下。

1.芳香化酶P450、HIF-1α的结构、功能

芳香化酶P450又称雌激素合成酶，是一种酶蛋白，由503个氨基酸组成，由芳香化酶基因编码。芳香化酶P450在体内催化雄激素向雌激素的转化，其蛋白在许多组织中都有不同程度的表达，如脂肪、皮肤、卵巢、乳腺、肌肉等。芳香化酶在卵巢的高表达是绝经前女性体内雌激素合成的重要途径，而在脂肪、肌肉等的表达则是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径。芳香化酶P450体内的主要生物功能是调节雌激素水平，是雌激素产生的主要限速酶，而细胞增生和肿瘤维持相关因子的表达最初可能依赖雌激素的诱导［2］，故芳香化酶P450可能还参与雌激素依赖性肿瘤的癌前病变。HIF-1α基因位于人第14号染色体上，包含15个外显子，14个内含子，其cDNA全长为3720 bp，开放阅读框2478 bp，编码826个氨基酸，共有两个TAD（Transactivation domain，TAD），分别为TAD-N和TAD-C。HIF-1α在人体组织中广泛表达，并在低氧引起的各种复杂的生理反应中发挥作用，其氧反应通路在经典血管生成中起着主要的诱导和调控作用［3］，通过对缺氧反应基因产物合成的调节，影响肿瘤生成、细胞能量代谢，并通过调节与肿瘤生存相关的基因，如凋亡抑制因子bcl-2基因等，调控细胞的生存与死亡。

2.芳香化酶P450、HIF-1α与雌激素依赖性肿瘤的关系

目前对芳香化酶P450在多种肿瘤中的表达均有研究［4～7］，已有文献证实它在雌激素依赖性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌的发生发展中起着重要作用［8，9］。芳香化酶P450是组织局部雌激素合成的关键酶，上皮细胞通过芳香化酶P450利用间质底物合成的雌激素在乳腺癌发生中起重要作用，通过应用芳香化酶抑制剂抑制芳香化酶活性，阻断雄激素转化为雌激素，从而阻断肿瘤上皮细胞局部雌激素的促肿瘤生长作用，已成为乳腺癌内分泌治疗的理论依据。目前认为组织局部高雌激素水平的微环境，是雌激素依赖性肿瘤发生的重要原因，而女性局部雌激素浓度和绝经后雌激素主要由芳香化酶转化肾上腺分泌的雄激素而来，组织局部雌激素浓度过高可诱发雌激素依赖性肿瘤的发生，而芳香化酶与组织中高浓度的雌激素水平密切相关。芳香化酶P450参与细胞内的大分子物质相互作用，破坏细胞结构，使酶失活或异常，诱发基因突变或抑制一些基因的表达，造成细胞损害，诱发程序性死亡或诱发肿瘤。雌激素依赖性肿瘤与其他实体肿瘤一样，肿瘤内普遍存在不同程度的缺氧，Haase［10］认为，HIF是氧敏感转录因子，具有介导细胞适应缺氧环境的作用。细胞缺氧出现在癌变发生之前，并持续在肿瘤发生的全过程［11］，缺氧可能参与肿瘤的发生、发展及肿瘤由良性向恶性转化的过程。缺氧可诱导HIF-1α的高表达，HIF-1α是血管内皮因子关键的激活因子，大量研究已证实，血管内皮因子是刺激肿瘤血管生成最关键的生长因子，血管内皮因子受体mRNA表达水平随着HIF-1α表达水平增高而增高，呈正相关［12］。HIF-1α不仅使血管内皮因子的mRNA稳定性增加，而且能增加血管内皮因子的转录活性［13］，新生血管的形成是雌激素依赖性肿瘤适应缺氧的重要途径之一，这与雌激素依赖性肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关，并影响雌激素依赖性肿瘤的预后。

3.芳香化酶P450、HIF-1α与子宫内膜癌的关系

通常认为，雌激素是子宫内膜癌的促进因素之一，在高雌激素影响下，子宫内膜过度增生，特别是长期持续高雌激素作用下，子宫内膜最终产生癌变，而芳香化酶P450是雌激素合成的关键酶，芳香化酶P450可将雄激素转化为雌激素，这在局部组织中的意义更大，子宫内膜局部雌激素过高是子宫内膜癌的发生、发展的关键因素。芳香化酶属于细胞色素P450超家族，在子宫内膜癌的组织中表达增加，其表达程度与子宫内膜增生癌变的病变程度有关。有研究证实［14］，子宫内膜癌组织中雌激素浓度比正常内膜高，且雌激素水平与临床分期和肿瘤浸润程度呈正相关。在子宫内膜癌中芳香化酶P450有过度表达，正常子宫内膜和非典型增生的内膜中芳香化酶表达较低，这进一步说明芳香化酶P450可能是子宫内膜局部雌激素产生的关键酶，可能在子宫内膜癌的发生中起重要作用。

子宫内膜癌病灶生长较快，癌细胞的快速生长容易使癌组织内缺氧，进而诱导HIF-1α的上调，导致子宫内膜癌组织对缺氧的耐受与子宫内膜癌的发生、发展密切相关。另外HIF-1α过表达可导致肿瘤组织血管生成增加，使子宫内膜癌组织生长、浸润及转移。HIF-1α通过调控肿瘤组织和细胞适应缺氧，进而调控着肿瘤的血管生成、能量代谢、细胞凋亡［15］，还参与多种与肿瘤生存相关的血管内皮生长因子和糖酵解相关酶的表达，这促使大量血管生成及糖酵解活动增加，大量动脉血携带充足的氧，改善了子宫内膜癌组织缺氧，在缺氧内部组织糖酵解改善了组织内供能与耗能之间的失衡状态。HIF-1α主要是通过其靶基因血管内皮生长因子调节血管生成的作用，血管生成及肿瘤向血管内浸入是肿瘤血道转移的主要原因。此外HIF-1α可引起基质金属蛋白酶的表达增加，进而促进恶性肿瘤的转移［16］，Sivridis等［17］对子宫内膜癌患者进行研究发现，49%的子宫内膜癌患者的肿瘤组织中能检测到HIF-1α，其表达水平的高低与血管内皮生长因子表达、微血管密度呈正相关，子宫内膜癌细胞在适应缺氧微环境的同时，调节血管内皮因子生成增加，进而促进新生血管生成，使子宫内膜癌细胞浸润、转移。Asc等［18］用免疫组化法检测107例子宫内膜癌和59例正常妇女在不同月经周期的子宫内膜组织中的HIF-1α，发现HIF-1α等呈现高表达，而且其表达水平与肿瘤侵袭力和分期呈正相关，由此认为，缺氧在子宫内膜癌是普遍现象，HIF-1α在子宫内膜癌发生发展过程中起重要的作用。

综上所述，芳香化酶P450与HIF-1α均可表达于子宫内膜癌，二者有无因果联系还有待于进一步研究。芳香化酶P450在正常子宫内膜组织表达研究结论各不相同［19，1］，在月经周期不同时段是否表达不同还要进一步实验证实。目前已有尝试将芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体拮抗剂用于一些卵巢癌的治疗［20］，是否可以用于子宫内膜癌的治疗目前尚未发现有人研究，有待进一步探索。另外，缺氧是子宫内膜癌的一个重要病理因素，低氧情况下组织细胞中的HIF-1α感受缺氧信号后，通过何途径使其转录激活还不清楚，HIF-1α调控激活的靶基因还有哪些，激活靶基因的途径还有哪些，深入了解HIF-1α调节机制有助于开拓新的子宫内膜癌治疗思路，也许将来药物干预HIF-1α调节通路可能成为一种新的内膜癌治疗手段。

参考文献

［1］邢 燕，王淑玉，孙丽洲.芳香化酶P450及雌激素和孕激素受体在子宫内膜癌发生发展过程中的表达及意义［J］.医学研究生学报，2008，21(6):851-854.

［2］Cascio C，Russo D，Drago G，et al.17beta-estradiol synthesis in the adult male rat retina［J］.Experimental eye research，2007，85(1):166-172.

［3］Choi KS，Boe MK，Jeong JW，et al.Hypoxia-induced angiogenesis during carcinogenesis［J］.J Biochem Mol Biol，2003，36(1):120-127.

［4］张希牧，李 军，田永路,等.芳香化酶在人类乳腺癌、睾丸癌发生过程中的作用［J］.实验动物科学，2009，26（6）：62-63.

［5］田宝民，张英怀，贾志宇.芳香化酶在涎腺黏液表皮样癌组织中的表达及意义［J］.第三军医大学学报，2010，32(4):397-399.

［6］宋 灏.雌激素受体α与芳香化酶P450在大肠腺癌组织中的表达［D］.湖南:南华大学，2010.

［7］冯 婷，柴 芸，周坚红.P450Arom、雌激素受体α在浆液性卵巢癌中的表达［J］.肿瘤学杂志，2010，16(7):569-571.

［8］Vadlamudi RK， Rajhans R， Chakravarty D， et al.Regulation of aromatase induction by nuclear receptor coregulator PELP1［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2010， 118(4-5):211-218.

［9］马晓欣，张淑兰，高 山，等. 芳香化酶蛋白及性激素受体等在子宫内膜病变组织中的表达变化及意义［J］.中华妇产科杂志，2006，41（6）:395-398.

［10］Haase V H.The sweet side of HIF［J］.Kidney Int， 2010，78(1):10-13.

［11］Koda M，Sulkowska M，Wincew icz A，et al. Expression of leptin，leptin receptor， and hypoxiainducible factor 1α in human endometrial cancer［J］.Ann NY Acad Sci，2007，1095:90-98.

［12］Mayuko O，Takako I，Susumu I，et al.V EGF-Ehanced Prolif2 eration under Hypoxia by an Autocrine Mechanism in Human Vascular Smooth Muscle Cells［J］.AtberosclerTbomb，2008，15(1)∶26-33.

［13］Vumbaca F，Phoenix KN，Rodriguez-Pinto D，et al. Double-stranded RNA-binding protein regulates vascular endothelial growth factor mRNA stability，translation and breast cancer angiogenesis［J］.Mol Cell Biol，2008，28(2):772-783.

［14］BersteinLM，TchernobrovkinaAE，GamajunovaVB，et al.Tumor estrogen content and clini comorphological and endocrine features of endometrial cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2003，129(4):245-249.

［15］Bardos JI，Asgcroftm.Hypoxia-inducible factor-1 and oncogenic signalling［J］.Bioessays，2004，26(3):262-269.

［16］Munoz-Najar UM，Neurath KM， Vumbaca F，et al.Hypoxia stimulates breast carcinoma cell invasion through MT1 mmp and mmp2 activation［J］.oncogene，2006，25(16):2379-2392.

［17］Sivridis E，Giatromonolaki A，Gatter K，et al.Association of hypoxia-inducible factors 1alpha and 2alpha with endometrial carcinoma［J］.cancer,2002,95(5):1055-1063.

［18］Asc G，Xu X，Chu C，et al.Prognosic significance of erythropoietin expression in human endomentrial carcinoma［J］.Cancer，2004，100(11):2376-2386.

［19］邹雪梅，吴 凯，徐竹鸿.芳香化酶P450在子宫内膜癌中的表达及其意义［J］.肿瘤研究与临床，2007，19(3):157-158，161.

［20］Nowak-Markwitz E，Maciejczyk A，Pudelko M，et al.Influence of tamoxifen on cisplatin-sensitivity and estrogen receptors expression in ovarian carcinoma cell lines［J］.Ginekol Pol，2010，81(3):183-187.

(收稿日期：2011-07-28 修回日期：2011-09-16)

(编辑：潘明志)