詹森——雌激素受体的发现者

报告的会场里仅有5位听众，其中3位还是大会报告人。科学界普遍接受细胞膜上存在受体的概念，对这种在细胞质中发挥作用的受体并不认同。相反，这看上去更像酶的作用。因此，未引起广泛的共鸣也不足为奇。

随后詹森和同事深入研究雌激素的作用机制，与戈尔斯基（J.Gorski）等人一起确定了雌二醇可穿过细胞膜进入细胞内，首先在细胞质中与受体结合而形成复合物，这种结合可将受体活化并迁移到细胞核，通过和特定DNA序列结合而启动靶基因表达，从而发挥生物学效应。这就是雌激素受体发挥作用的两步机制。随着有关雌激素受体机制的阐述逐步完善和其他相关激素作用机制的研究取得进展，到1960年代中期，细胞内也存在受体的概念逐渐被科学界所接受。

詹森的这一开创性成果，为类固醇受体的研究奠定了基础并铺平了道路。在随后20年时间内，多种类固醇激素包括睾酮、孕酮、糖皮质激素、醛固酮以及类固醇样维生素——维生素D3等的受体先后被鉴定。1986年，雌激素受体基因被克隆，进一步推动了该领域的快速发展。这些类固醇激素受体都在细胞核中发挥生物学效应，并且在结构和作用模式上相似，因此统称为核受体。人类存在48种核受体（小鼠为49种），构成一个大的蛋白质超家族。关于核受体超家族的研究是目前生命科学中最活跃的前沿领域之一，对许多发育机制及相关疾病如肥胖、糖尿病等的理解和治疗产生了深远影响，詹森也被科学界称为“核受体之父”。雌激素受体与乳腺癌治疗

随着雌激素受体逐渐得到证实，詹森开始考虑其研究成果的临床意义，而乳腺癌的治疗成为重点考虑对象。

对乳腺癌治疗真正意义的突破出现于19世纪末。1896年英国医生比特森（G.Beatson）首创卵巢切除术治疗乳腺癌，开创了乳腺癌内分泌治疗。在随后几十年中，卵巢切除术得到完善和发展。到1950年代，研究人员又开发出肾上腺甚至垂体的切除手术，治疗绝经期后的乳腺癌患者。这些手术的共同特点在于减少了患者体内的雌激素含量。但是这些治疗方案存在两个根本性的缺陷。首先存在治疗的有效性问题，只对1/3的乳腺癌患者有效，对其余2/3无效，且手术效果须到8个月才可判断，因此手术无效的2/3患者还被耽搁了其他治疗方法如化疗等的施行。这种治疗效果差别背后的机制困扰着临床医生。其次，外科手术使许多女士望而却步，能否找到一种替代疗法呢？这也是一个重要的研究方向。

詹森推测，雌激素受体是雌激素促生长效应之必要中介，因此可能在乳腺癌细胞的生长过程中也发挥了关键性作用。这意味着检测乳腺癌患者雌激素受体的含量，可能对治疗效果评判具有重要意义。詹森开发出蔗糖密度梯度离心检测雌激素受体分子含量的方法。对手术治疗的乳腺癌患者进行检测发现，雌激素受体含量越高，去雌激素手术的治疗效果越显著。1971年，詹森首次报道了这一发现，并提出雌激素受体阳性可作为乳腺癌手术治疗之重要依据，随后的大样本分析进一步证实了这一结论，它逐渐成为乳腺癌内分泌治疗入选的重要标准。

然而，雌激素受体的密度梯度离心方法，其敏感性较低，从而给早期乳腺癌的筛查带来巨大不便，而特异性抗体检测可极大地提高测试灵敏性，但抗体迟迟无法制备成功。詹森再次利用“变换方法”，利用蔗糖密度梯度离心，分离出氚标记雌激素-雌激素受体-抗体三元复合物，进一步从复合物中分离出雌激素受体的抗体，1977年完成多克隆抗体的制备，1980年获得了单克隆抗体。利用这些抗体开发出雌激素受体酶联免疫试剂盒和细胞免疫组化试剂，极大地增加了临床乳腺癌患者雌激素受体含量分析的敏感性，更好地确定了雌激素受体阳性乳腺癌患者切除卵巢的预后显著好于雌激素受体阴性患者，从而更加方便了临床筛查。此外，雌激素受体的抗体还为受体基因克隆提供了重要的材料，也成为其他核受体研究的重要借鉴。

1970年代初，詹森开始寻找可替代外科手术治疗乳腺癌的药物。詹森和乔丹（V.C.Jordan）发现，雌激素受体阳性的乳腺癌患者对一种抗雌激素物质——他莫昔芬（tamoxifen）的治疗有较高敏感性。他莫昔芬最早开发用作女性避孕药，可是因效果有限且毒性较大而被放弃，但在乳腺癌治疗中被测试出理想效果。1977年，美国食品和药品管理局批准他莫昔芬应用于晚期乳腺癌治疗，1990年又批准用于乳腺癌预防。1998年的一个大样本实验表明，他莫昔芬对预防乳腺癌的发生有重要的益处。

詹森的这两项发现使成千上万名乳腺癌妇女免于不必要手术的痛苦，改用简单服药的方式来接受治疗：还为他莫昔芬治疗乳腺癌的适应证提供了科学标准一一雌激素受体阳性，从而每年挽救或延长了十万多名乳腺癌患者的生命。詹森第二任妻子赫博格（H.Herborg）也患有乳腺癌，检测结果为雌激素受体阳性，通过他莫昔芬治疗而取得理想效果，生存期已愈十年。他又积极探索雌激素受体抑制剂的作用机制，从而为开发更好的乳腺癌治疗药物和减少治疗副作用提供有力支持。内分泌领域的先驱

1960年，詹森升任芝加哥大学泌尿外科教授，1969年接替哈金斯担任本，梅癌症研究实验室主任。1990年，年已七旬的詹森从芝加哥大学退休，但仍先后在国立卫生研究院、康奈尔医学院、汉堡大学和瑞典卡罗林斯卡医学院等继续从事科学研究。2002年，詹森成为辛辛那提大学医学院细胞生物学系访问教授，又不知疲倦地工作了近十年。2012年12月16日，詹森由于肺炎并发症在辛辛那提郊区一家护理和康复中心去世，享年92岁。

詹森完成了两项奠基性工作：确立了细胞核受体的存在（以区别于经典细胞膜受体），从而开创了一个全新的研究领域；开发出雌激素受体检测方法，革新了乳腺癌的分类和治疗。詹森一直被视为诺贝尔奖热门人选，2008年曾被认为是最有可能的一年，因为那年恰逢雌激素受体提出50周年。由于诺贝尔奖不授予已去世人士，因此詹森将永远无法得到诺贝尔奖青睐，这不能不说是一件憾事。但詹森所做卓越贡献已被科学界（开创核受体信号转导研究领域）和医学界（为乳腺癌治疗提供新选择）所铭记，他的发现为众多乳腺癌患者带来了巨大福音。

詹森由于重要贡献而荣获多项科学奖励，包括美国通用癌症凯特林基金会奖（Kettering Prizc of theGM Cancer Foundation，1980年）、美国内分泌学会最高奖科克奖（Fred Coad Koch Award，1984年）、加拿大盖尔德纳基金奖（cairdner Foundation Award，1979年）和美国拉斯克基础医学奖（2004年）等。詹森为美国科学院院士（1974年）、美国艺术和科学院院士（1975年），还曾担任美国内分泌学会主席（1980—1981年）。

芝加哥大学本，梅癌症研究系的廖（S.Liao）认为，詹森在应用化学知识解决生物学问题方面表现得异常细心和严谨，通过开发同位素标记雌二醇而为雌激素受体及功能的研究奠定了基础。芝加哥大学荣誉教授德松布尔（E.DeSombre）则对詹森的工作给予了更高的评价，认为这是伟大技术创新和新颖概念的一项联合，詹森提出的简单但具有深刻思想的雌激素受体概念。对基础和临床生理学都产生了深远影响，不仅加深了对雌激素作用机制的认识，还对其他类固醇激素的研究起到了推动作用。

关键词：詹森 雌激素 受体 乳腺癌