氧化应激与阿尔茨海默病

总结了AD中的生物大分子f脂质、蛋白质和核酸）氧化以及Aβ和金属离子（铁、铜和锌等）动态平衡紊乱诱导的氧化应激与AD的关系，同时介绍了AD中氧化应激相关的信号转导，旨在对今后这方面的研究及预防和治疗AD提供帮助。

关键词：阿尔茨海默病（AD）；氧化应激；p-淀粉样蛋白（Ap）；tau蛋白；信号转导

中图分类号：R749.16 文献标识码：A 文章编号：1007-7847（2015）03-0265-11

阿尔茨海默病（Alzheimer disease.AD）是一种多病因神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。阿尔茨海默病（AD）的致病过程是一个多因素、多机制、渐进性的复杂过程，其发生与多种基因突变和遗传相关，如淀粉前体蛋白（amyloid pre-cursor protein， APP），早老素蛋白 （PSEN1和PSEN2）和载脂蛋白E ε4（APOE ε4）。病理学上，阿尔茨海默病（AD）表现为来源于APP生成的β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）聚集沉积引起的老年斑（senile plaque，SP），聚集的磷酸化微管稳定蛋白质（tau）引起的细胞内神经原纤维缠结fneurofibril-lary tangle，NFT）。

氧化应激（oxidative stress）是指体内的自由基或其他产物超过机体抗氧化能力的一种病理状态，由于体内氧化还原的平衡失调，从而产生过多的活性氧（ROS）和活性氮（RNS），在金属离子的作用下发生Fenton反应，形成羟基自由基f。OH）。小脑颗粒细胞、大脑皮质神经元和星形胶质细胞等多种细胞在病理条件下，可以产生过量的一氧化氮（NO），NO与超氧阴离子反应生成活性更强的过氧亚硝基（ONOO-）及.OH，进而使得机体面临着潜在损伤。

氧化应激反应的特征表现在ROS和RNS的产生和抗氧化防御的不平衡，强有力的证据表明ROS和RNS的增加引起的氧化应激和许多抗氧化防御酶功能丧失和阿尔茨海默病（AD）有着重要关系。Aβ和金属离子动态平衡紊乱等因素诱导产生的氧化应激是阿尔茨海默病（AD）形成的关键因素。重点综述了阿尔茨海默病（AD）中的生物大分子氧化；Aβ和金属离子动态平衡紊乱诱导氧化应激与阿尔茨海默病（AD）的关系；同时介绍了阿尔茨海默病（AD）中氧化应激相关的信号转导。旨在今后对阿尔茨海默病（AD）的研究及预防和治疗有所帮助。

1 氧化应激与阿尔茨海默病（AD）

1.1生物大分子氧化与阿尔茨海默病（AD）

除了淀粉斑病理症状和脑部神经原纤维缠结外，越来越多的证据表明AD患者中氧化还原状态发生改变。阿尔茨海默病（AD）中氧化应激表现为氧化蛋白、晚期糖基化终产物、脂质过氧化反应终产物、有毒物质形成f过氧化物、醇、醛、游离羰基合物、酮类和胆甾烯酮）以及核和线粒体中的核酸氧化修饰[1]。

1.1.1 脂质氧化

ROS与不饱和脂肪酸结合形成脂质过氧化物（lipid peroxide，LPO），再通过非酶解作用产生强毒性的氧化应激标志物4-HNE （4-hydroxy-2，3-nonenal）。AD患者的NFT中存在大量4-HNE，4-HNE修饰后的Tau蛋白更倾向于形成神经纤维缠结[2]。在NT2神经元中，低浓度4-HNE（类似于AD患者脑组织中检测到的浓度）诱导细胞内Aβ增加2～6倍[3]。用H202处理胚胎成纤维细胞将导致4-HNE的产生，使γ一分泌酶的活性增加导致APP裂解，表明氧化应激调节分泌酶的活性，增加Aβ产生[4]。AD患者中，蛋白绑定的4-HNE和自由态的HNE、巴比妥（TBARS），血浆、尿液和脑脊液（CSF）的异前列烷（不饱和脂肪酸的氧化产物）比对照显著性升高[5]。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low density lipoprotein receptor-related protein l，LRPl）是转运Aβ进出血液和大脑（血一脑屏障）的重要受体。Owen等研究表明LRP1过氧化导致Aβ聚集在大脑中，引起阿尔茨海默病（AD）的发生，因为过氧化的LRP1不能够结合并清除Aβ，与此一致的是4-HNE绑定到跨膜的LRP1上，AD患者海马区比对照显著性增加[6] 。

1.1.2蛋白质氧化

阿尔茨海默病（AD）的蛋白质氧化主要分为羰基化和硝化。ROS与相关生物分子如脂质、核糖核酸发生反应，导致活性羰基衍生物和醛的生成，因而与蛋白质反应形成蛋白绑定的羰基复合物。蛋白羰基化的测定被认为是鉴定蛋白质氧化应激、衰老、生理的障碍和阿尔茨海默病（AD）非常好的方法。在PP670/671的早发性AD （early-onset familial Alzheimer disease，EOFAD，发病年龄<65）突变患者的额叶皮质中蛋白质羰基、二烯缀合物和脂质过氧化物水平增加。此外，阿尔茨海默病（AD）和唐氏综合征（Down syndrome）患者大脑中，羰基还原酶含量增加，表明由于蛋白质羰基水平的增加引起的酶的诱导。相对于对照组，AD患者顶下小叶的肌酸同工酶、谷氨酰胺合成酶、泛素羧基末端水解酶L-l、二氢嘧啶相关蛋白2、α -烯醇化酶和热休克同源71蛋白的羰基化增加[7]。