大黄素抗肿瘤作用研究进展

[摘要]大黄素是大黄的主要有效成分之一，具有消炎、抑菌、抗病毒等作用，近年来研究发现其具明显抗肿瘤作用且毒副作用较低而备受关注。该文根据近5年来对大黄素抗肿瘤作用的研究，主要从抑制肿瘤生长、抑制迁移侵袭、联合用药增强疗效、辅佐化疗增敏减毒4个方面论述，以期为进一步研究提供参考。

[关键词]大黄素；抗肿瘤；机制

大黄素（emodin）是中药大黄的主要有效成分之一，在虎杖、何首乌等中药中含量也很丰富。大黄素是一种酪氨酸激酶抑制剂，其化学名称为1，3，8三羟基6甲基蒽醌，分子式为C₁₅H₁₀O₅，相对分子质量为270.23，现代药理研究发现大黄素具有消炎、抑菌、抗病毒作用，同时能抑制肿瘤生长，抗肾间质纤维化及利尿而保护肾脏，防治脂肪肝以及抗氧化、保护心血管系统等多种生物学功能[1]。近年来的研究发现，大黄素对肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤均有抑制作用，其机制与抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡、抗血管生成等多种途径相关，同时，大黄素与现临床上使用的抗肿瘤药物及放化疗等均具有较好的协同作用，鉴于大黄素具有抗肿瘤作用且毒性较低，因此，大黄素是应用于临床肿瘤治疗的潜在有效药物。本文就近几年大黄素抗肿瘤作用及其机制的研究进展归纳总结。

1抑制肿瘤生长

细胞增殖与凋亡的平衡被打破，导致细胞不受凋亡调控而异常增殖是肿瘤区别于正常细胞的重要特征，因此，抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡是肿瘤治疗的一个重要策略。此外，由于肿瘤细胞的高代谢性，肿瘤区的乏氧状态常诱导血管生成，抗新血管生成亦是肿瘤治疗的重要方法。

肿瘤细胞的恶性增殖涉及多种调控途径，而大黄素能通过多靶点抑制其增殖。PoojaT等[2]发现大黄素通过抑制W_nt信号通路发挥抑制结直肠癌细胞作用，它既能下调TCF/LEF转录活性，亦能抑制其下游靶点βcatenin，TCF7L2，cyclinD1，cMyc，snail，vimentin，MMP2，MMP9，同时还下调W_nt共激活物P300并上调其抑制物HBP1表达，此外，该课题组还发现大黄素对W_nt信号通路的调节与活性氧簇（ROS）有关。在头颈部鳞癌细胞中，大黄素能直接抑制上皮间质化（epithelialmesenchymaltransitionEMT）的调节分子TWIST1进而抑制EMT诱导肿瘤的发生，且该过程与βcatenin及Akt信号通路亦相关[3]。异常激活的信号转导和转录激活因子3（STAT₃）是促进肝癌细胞增殖、转移及血管生成的重要转录因子，大黄素能通过抑制cSrc，JAK1/2激酶并促进酪氨酸磷酸酶SHP1的表达从而抑制STAT₃的激活，该结论在动物体内实验中亦得到证实[4]。

除了抑制增殖，大黄素还促进肿瘤的凋亡，其机制主要包括细胞外、线粒体及内质网等3个途径，LiWY等[6]发现大黄素能在基因水平上通过调节凋亡相关基因的表达而促进乳腺癌细胞凋亡，具体来说，它促进了Fas配体（FASL）的表达并下调MCL1，CCND1和CMYC的表达，通过细胞外途径诱导乳腺癌细胞凋亡[5]。在肺癌细胞中，大黄素亦是通过FASL/FAS途径诱导细胞凋亡。在另一研究中，SubramaniamA等[7]则发现大黄素抑制肝癌亦是通过细胞外途径，但其具体机制是通过TNF相关的凋亡诱导配体TRAIL通路起作用，同时上调的还有死亡受体DR4和DR5，进一步研究发现，该过程与ROS的产生相关。在结直肠癌细胞研究中发现，大黄素则是通过线粒体途径诱导其凋亡的，通过改变线粒体膜电势致细胞色素C（CytochromeC）释放到细胞质，下调Bcl2及上调Bax从而降低Bcl2/Bax比例最终导致结直肠癌细胞凋亡[8]。XieMJ等[9]则进一步发现该途径与ROS升高及P53过表达有关。此外，胰腺癌、神经母细胞瘤亦可通过线粒体途径诱导细胞凋亡[1011]。对于宫颈癌HeLa细胞株来说，Emodin上调了其Caspase9，8和3，同时CytochomeC，Apaf1，Fas，FasL及FADD等蛋白分子表达亦上升，说明Emodin既通过细胞外途径又通过线粒体途径诱导HeLa细胞凋亡[12]。SuiJQ等还发现Emodin能将乳腺癌细胞阻滞在G0/G₁期，同时在转录水平抑制雌激素受体ERα的表达而在非转录水平通过下调cyclinD1和Bcl2的表达及PI3K/Akt信号通路蛋白的表达而发挥抑增殖及促凋亡效应[13]，另一研究则发现大黄素在ERα蛋白而非转录水平发挥作用的[14]。而在前列腺癌中其作用靶点则主要是雄激素受体[15]。此外，大黄素还通过抑制新血管的生成而抗肿瘤，ZhangJ等[16]通过宫颈癌裸鼠移植瘤模型发现大黄素低剂量组（20mg·kg_-1），高剂量组（40mg·kg_-1）及顺铂（3mg·kg_-1）的抑瘤率分别为15.83%，46.92%，51.22%，高剂量组及顺铂组能显著降低微血管密度（MVD），缺氧诱导因子1α（HIF1α），血管内皮生长因子（VEGF），巨噬细胞游走抑制因子（MIF）及Bcl2的表达，同时上调Bax的表达，因此，大黄素抑瘤作用与减少新生血管、降低MIF表达及促进肿瘤细胞凋亡有关。在另一实验中，MaJ等通过体内外实验发现大黄素能通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）及VEGFR²发挥抗乳腺癌血管生成及转移的作用，其机制与下调Runx2转录活性有关[17]。

此外，KimJ等还从肿瘤细胞干性角度发现大黄素能抑制脑胶质瘤干细胞的多能性而发挥抑瘤作用，其机制与抑制Notch信号通路、非磷酸化的βcatenin及磷酸化的STAT₃蛋白，同时通过与热休克蛋白90（Hsp90）相互作用降解表皮细胞生长因子及其突变体（EGFR/EGFRvIII）有关[18]。从表观遗传学的角度，ChaTL等发现膀胱癌细胞与正常细胞相比，组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）水平较低而组蛋白H3S10磷酸化（pH3Ser10）水平则较高，而Emodin能逆转上述过程并干扰肿瘤发生相关基因如脂肪酸结合蛋白4（FABP4）等的表达而具有潜在的防治作用[19]。