神经疾病诊断与研究中的神经递质检测技术

材料尚面临一些困难，只有较少的应用实例。本文主要介绍了癫痫、帕金森氏症、脑卒中、阿尔兹海默症、精神分裂等疾病中神经递质发挥的重要作用及其检测的科学意义，探讨了在体传感器技术的进展，以及可能用于解析疾病神经环路机制的相关技术和器件，重点探讨了多种纳米材料、导电聚合物材料和生物分子作为在体传感器组成成分的应用技术，以及未来这些新技术、新材料面临的机遇与挑战。

关键词 神经递质; 生物传感器; 纳米材料; 成像技术; 疾病诊断; 评述

1 引 言

神经递质是体内负责在神经元与其它细胞类型间传递或调控特定信号的化学分子。常见的神经递质分子包括谷氨酸、γ 氨基丁酸、多巴胺、乙酰胆碱、肾上腺素、血清素、去甲肾上腺素和一氧化氮等[1]。神经递质分子在行为与认知发生等脑功能中都发挥着重要作用; 同时，它们在调控心率、学习记忆、睡眠、觉醒、意识、情绪和食欲等方面具有重要意义。以谷氨酸为例，它是大脑最重要的兴奋性神经递质，在学习记忆、大脑发育、情绪情感调节等过程中都发挥了重要作用。谷氨酸能神经元的异常也与多种疾病相关，如神经退行性疾病和精神类疾病等[2]。本文重点介绍了一些重要神经递质分子在多种神经系统疾病中的作用机制，如图1所示[3～9]。本文还介绍了神经递质检测技术和器件、目前用于神经系统疾病相关的环路研究机制、为满足疾病诊疗需求开发的相关技术，以及为递质传感器界面开发的多种类别的电极材料。最后，简要介绍了这些递质传感技术在疾病与神经科学应用中面临的机遇与挑战。

2 神经递质在脑功能与神经疾病中的作用

各种神经递质分子在神经系统的活动中各自发挥着不同的作用，并且很多神经疾病都以一种或数种神经递质系统的突触传递发生改变为特征。神经递质检测技术既可帮助研究者更好地理解这种递质在生理和病理方面的作用，又可有效地验证针对特定神经递质系统的治疗方法与某些特定的疗效或行为改变的相关性。 以下对5种高发的神经疾病及其密切相关的神经递质系统功能异常做简要介绍，这些病理神经递质系统有可能成为神经递质传感器重要的在体应用研究方向。

2.1 癫痫

大脑中最普遍的兴奋性神经递质谷氨酸和最普遍的抑制性神经递质γ 氨基丁酸在多数脑区和核团中都普遍存在，也介导了多数长程神经投射的功能，而谷氨酸与γ 氨基丁酸对神经功能的作用最直接、最显著，其中研究最多的疾病就是癫痫。在患者大脑中，一些细胞集群活动的增强和同步可能导致癫痫发作，并且，有些细胞亚群可能会产生内源性的爆发性发放状态，这些机制的产生可能与γ 氨基丁酸、谷氨酸作用机制密切相关，特别是NMDA受体介导的兴奋性谷氨酸电流[10，11]。这些兴奋性和抑制性神经递质系统在癫痫疾病发作中的异常，特别是其与癫痫起始、持续放电和传播之间的关系已有大量的经典研究支持[12～14]。然而，这种过度的兴奋性发放究竟是由于γ 氨基丁酸能神经元死亡而导致的抑制性活動减弱，还是由于γ 氨基丁酸本身释放减少或者受体减少导致突触传递功能减弱，目前仍然不清楚。

在脑内直接给予谷氨酸或者其受体激动剂（如N 甲基 D 天冬氨酸（N methyl D aspartate，NMDA））即可直接诱发癫痫。并且，大多数神经元的谷氨酸浓度可达到10 mmol/L，远高于其它兴奋性递质的浓度。一旦神经细胞受损，胞内谷氨酸就会泄漏出来，而胞外普遍存在谷氨酸受体。另外，一旦神经组织的结构产生病变，如脑中的瘢痕组织、肿瘤的发生和生长，以及其它产生胶质细胞病变的情况，都很可能损伤胞外的高效率谷氨酸转运重吸收系统[15]，这些系统能稳定地将胞外的谷氨酸浓度维持在5 mmol/L以下，最多不超过10 mmol/L。

相关研究表明，在癫痫灶点位置γ 氨基丁酸可使神经元或神经末梢有一定的损伤[16，17]，但也有人体组织研究表明，患者海马体内γ 氨基丁酸神经元的群体未见变化[18]。动物模型中，点燃癫痫模型的大鼠杏仁核内γ 氨基丁酸能神经元或神经末梢显著下降（约30%～50%），杏仁核内γ 氨基丁酸的浓度也观测到类似比例的下降[19，20]。作为颞叶癫痫密切相关的脑区，海马与杏仁核的递质系统病变对于癫痫研究有重要的指示作用。有研究表明，在人体颞叶癫痫灶点位置手术切除的组织中，用神经化学检测的方式可测得γ 氨基丁酸能突触传递明显下降[21，22]，然而现有研究未能证实该结果[18]。有研究证明，点燃癫痫模型大鼠的杏仁核胞外微透析实验测得的γ 氨基丁酸浓度显著下降了60%～70% [23]，一定程度上反映了癫痫动物中枢神经系统中γ 氨基丁酸的合成明显降低。针对兴奋/抑制递质系统失衡的特点，长期的经验和研究表明，采用可影响胞外γ 氨基丁酸代谢的药物增加中枢神经系统中的γ 氨基丁酸浓度， 可作为抑制癫痫的手段，但通过谷氨酸脱羧酶（Glutamic acid decarboxylase， GAD）抑制剂降低γ 氨基丁酸浓度， 则会导致癫痫发生。

2.2 帕金森氏症

帕金森氏症的病理特征中，最显著的标志是在所有向端脑脑区投射的多巴胺能神经元突触前化学递质的减少[24～26]。这种多巴胺能投射减弱的最主要原因是黑质及其相关的黑质旁核中的多巴胺能神经元胞体减少。研究表明，密集投射到纹状体、伏隔核、嗅觉脑区和边缘皮层区域的多巴胺能神经纤维主要源自黑质的致密区[27，28]。一旦以药物抑制或物理损伤等方式破坏黑质投射到基底神经节的多巴胺能神经元，基底神经节的正常功能就会受到严重影响。无论在动物模型， 还是人体中，这种纹状体中多巴胺能投射的减少都介导了帕金森氏症中的主要症状（运动迟缓、肌强直、静止性震颤）。在帕金森氏症患者脑内的黑质、尾状核、壳核、苍白球等脑区中，无论是多巴胺浓度， 还是其代谢产物（高香草酸）的浓度，都明显减少[29～31]。在原发性帕金森氏症中，整体多巴胺损伤程度略轻，并且壳核受损比尾状核严重[29]; 而在脑炎性帕金森病症中，多巴胺能投射均有相对均匀的严重损伤。这种差异的主要原因为脑炎型帕金森氏症中，黑质多巴胺神经元受到普遍的严重损伤，而原发性帕金森氏症中的黑质多巴胺神经元损伤相对较轻，且主要影响特定区域的多巴胺能神经元胞体，如尾侧黑质中的多巴胺能神经元[29]，而这些神经元主要投射到壳核中。因此，在多巴胺能投射丰富的脑区测定多巴胺浓度的空间分布对研究各种症状的环路机制和开发针对性诊疗工具都具有重要的作用。