微量元素硒与甲状腺疾病关系的研究进展

【摘要】硒是维持人体健康必不可少的微量元素，其在人体中主要以硒蛋白的形式存在，具有抗氧化、抗炎及免疫调节等作用。硒能够抑制Graves病进展，促进甲亢ATD治疗中甲功的恢复及减少131碘治疗中甲减的发生，并且能够阻止活动性GO进展，同时与自身免疫性甲状腺炎、甲状腺肿、甲状腺结节及甲状腺癌等的发生发展有关。本文就近几年来硒与甲状腺疾病关系的研究进展進行综述。

【关键词】硒；甲状腺疾病；硒蛋白

【中图分类号】R581 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.26.00.03

硒是人体必需的微量元素，参与机体组织细胞的多种生理生化与代谢过程，具有抗氧化、抗炎及免疫调节等作用。在人体单位组织中甲状腺是硒含量最高的器官，硒参与甲状腺激素的生物合成、分泌及代谢等过程，他与Graves’病、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺肿等甲状腺疾病的发生与发展关系密切。

1 硒在人体中存在形式及其与甲状腺功能的关系

硒在人体中主要以硒代半胱氨酸的形式存在，硒代半胱氨酸被认为是人体第21种必需氨基酸，他位于硒蛋白酶的催化活性中心，具有强大的氧化还原功能。目前发现人体至少有30种硒蛋白表达，由25种硒蛋白基因编码，发挥作用的硒蛋白主要包括谷胱甘肽过氧化酶家族（GPx）、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）、碘甲腺原氨酸脱碘酶（DI）、硒蛋白P和硒蛋白S等。

GPx、 TrxR是机体抗氧化防御系统的重要组成部分，可降解细胞生理及病理过程中产生的H2O2、活性氧（ROS）等自由基。GPx有6种同工酶，其中GPx3是一种肾脏合成的分泌糖蛋白，为血浆中第2大硒蛋白，他可保护甲状腺细胞免受H2O2导致的损伤。TrxR在以硫氧还蛋白作为底物，NADPH作为辅因子时，形成一个强大的二硫化二硫酚氧化还原系统，调节细胞的氧化还原水平，保护细胞免受氧化应激，维持转录因子的氧化还原状态，同时参与许多不同的细胞功能包括细胞信号传导，细胞生长的调节以及抑制细胞凋亡等。DI有3种同工酶，均是跨膜整合蛋白，Ⅰ型DI主要分布于人体肝脏、甲状腺、垂体等，可将甲状腺素（T4）转化为三碘甲腺原氨酸（T3）、T4转化为逆-三碘甲腺原氨酸（rT3）、T3转化为二碘甲腺原氨酸（T2）及rT3转化为T2等。Ⅱ型DI主要分布于人体甲状腺、棕色脂肪组织、垂体和肌肉，具有将T4转化为T3及rT3转化为T2的作用。Ⅲ型DI主要分布于中枢神经系统、皮肤、胎儿和新生儿大脑中，可将T4转化为rT3及T3转化为T2。硒蛋白P由肝脏产生，是硒转运蛋白，占血浆中所有硒的50-60%，对硒的转运、贮存有重要意义。硒蛋白S位于内质网，在应激诱导的细胞凋亡中起保护作用，与葡萄糖代谢及组织对胰岛素的敏感性密切相关。

2 硒与甲状腺疾病

硒是甲状腺组织中除碘元素外第二大必需微量元素，其参与甲状腺激素的生物合成、分泌及代谢过程，对甲状腺组织具有免疫保护作用。多种甲状腺疾病均有微量元素硒含量的改变，研究发现硒摄入量低的地区甲状腺疾病患病风险增加，而富硒地区人群甲状腺疾病患病风险较低[1]。

2.1 硒与Graves’病

Graves’病（GD）患者体内T淋巴细胞对促甲状腺激素受体（TSHR）的耐受性降低，TSHR被抗原提呈细胞识别并提呈给辅助T淋巴细胞，使B细胞活化增殖分化为浆细胞产生促甲状腺激素受体抗体（TRAb），TSHR 与TRAb结合发生免疫反应，从而导致甲状腺增生和甲状腺激素合成分泌增加。这一反应过程也可刺激甲状腺细胞产生过量的H2O2，诱导DNA损伤和触发细胞凋亡，使滤泡腔中甲状腺激素释放入血。同时机体为减轻H2O2对甲状腺组织的损伤，需要更多硒蛋白中和过量的H2O2，而缺硒患者甲状腺细胞对过氧化物的清除减少，使得GD患者甲状腺损伤持续存在并不断加重。

研究发现，各种甲状腺疾病患者全血中硒浓度均较健康人低，其中，GD患者硒含量最低[2]。而补硒能够促进GD患者甲功和TRAb的恢复。Calissendorff等[3]对38例初诊GD患者进行了RCT研究，结果发现，治疗18周后补硒组患者血清TSH水平较对照组显著降低，治疗18周、36周后补硒组FT4水平均较对照组显著降低。Vrca等[4]对57例初诊GD患者予抗氧化物（维生素C、E、胡萝卜素和硒）及甲巯咪唑治疗。结果发现，治疗30天后抗氧化物组全血中GPx活性较对照组显著增高，治疗60天后抗氧化物组患者甲状腺功能恢复正常所用的时间较对照组缩短，因此，GD治疗中予补充抗氧化物尤其是含硒物质是合理的。Wang等[5]对41例复发性GD患者进行补硒对照研究，结果发现，治疗2月后两组患者血清FT4、 FT3及TRAb水平均有所降低，但补硒组降低更明显。6个月后补硒组血清TRAb水平仍较对照组显著降低，且TRAb恢复正常者所占的比例较对照组显著增高。可见补硒对原发性及复发性GD患者再次ATD治疗时甲功恢复正常均具有重要意义。

2.2 硒与自身免疫性甲状腺炎

补硒能够减轻自身免疫性甲状腺炎（AIT）患者的炎性活动过程，可明显降低甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）滴度。Negro等[6]对2143例甲状腺功能正常的孕妇筛查发现，TPOAb（+）者169例（占7.9%），将169例孕妇（孕12周）随机分为S1组（85例），予硒蛋氨酸200ug/d，S0组（84例），予安慰剂，结果发现怀孕期间和产后阶段补硒显著降低TPOAb（+）者产后甲状腺炎和甲减的发生率。Balázs等[7]对132例AIT患者进行了RCT研究，20例健康人作为对照。结果发现，AIT患者较健康人血清硒浓度明显降低，治疗组fT3/fT4比值较对照组（2.5vs.1.83）明显增高，硒治疗组TPOAb水平随时间推移逐渐降低，从治疗初986±89IU/L到治疗12个月的391±68IU/L，并且较对照组显著降低。Wichman等[8]对16篇有关补硒对AIT患者血清中TPOAb、TgAb影响的临床对照研究进行meta分析，结果发现左甲状腺素钠替代治疗的AIT患者，补硒治疗3、6、12个月后，血清中TPOAb水平均明显降低，补硒12个月后TgAb水平明显降低；对未行替代治疗的AIT患者，补硒3个月后，血清中TPOAb、TgAb均明显下降，而补硒6、12个月后，血清中TPOAb、TgAb水平均未见明显变化。可见左甲状腺素钠联合补硒治疗能够减轻AIT患者的炎性活动过程。然而，也有学者认为对AIT患者补硒治疗，其获益是有限的。van Zuuren等[9]对4篇包含463例有关补硒治疗桥本氏甲状腺炎的文献进行系统评价，发现没有足够客观证据证明桥本氏甲状腺炎患者需补硒治疗。Nourbakhsh等[10]报道，左甲状腺素钠治疗的桥本氏甲状腺炎患者，血中GPx 、血浆中SePP和硒水平与健康对照组相比，没有显著差别。

2.3 硒与甲状腺肿及甲状腺结节

硒缺乏患者甲状腺肿和结节发生风险增加，血清中低硒浓度与甲状腺内多发、直径大于10mm结节的形成有关。研究发现甲状腺肿病人与非甲状腺肿对照组间血清硒水平显著不同，缺硒是地方性甲状腺肿持续存在的一个影响因素，高硒水平对甲状腺肿有一定的保护作用。Rasmussen等[11]对麦丹轻度缺碘两座城市居民的横断面研究发现，血清硒浓度与甲状腺体积呈显著负相关，低硒状态显著增加了甲状腺肿大的风险，并且血清低硒状态具有增加多发甲状腺结节形成风险的趋势。动物实验研究发现，过量碘可导致甲状腺组织蛋白酶活性下降，而给予适合的硒可恢复组织蛋白酶活性，从而减轻甲状腺滤泡胶质潴留的发生。也有研究得出不同的结论，Liu等[12]研究了成都（一个碘充足地区）居民硒状态与甲状腺体积及甲状腺肿的关系，发现该地区居民血清中硒浓度与其它地区相比处于低水平，但均未发现血清硒与甲状腺体积及甲状腺肿之间有相关性。Gashu等[13]也报道缺硒使T4不能更好的转化为T3，但甲状腺肿与非甲状腺肿患者血清平均硒浓度没有显著差异。且功能正常的单发甲状腺结节与多发甲状腺结节患者之间，及他们分别与无结节者相比，血清硒浓度无明显差别。因此，硒对甲状腺肿和甲状腺结节的影响目前尚无一致意见。

2.4 硒与甲状腺相关眼病

甲状腺相关眼病（TAO）中约90%患有GD，10%患有桥本氏甲状腺炎（HT）。其中GD伴TAO发病机理主要在于炎性细胞的浸润，活化的T细胞产生IL-1、TNF-α和INF-γ等细胞因子，激活眶周成纤维细胞分泌粘多糖，进一步诱发眼眶组织纤维变性和水肿。且绝大多数GD伴TAO患者血清中TRAb升高，除甲状腺细胞外，眼眶成纤维细胞和前体脂肪细胞也表达TSHR，当其与TRAb结合时便触发慢性炎症级联反应，导致TAO患者眼眶组织肿胀。硒可能通过降低TPOAb和TRAb浓度、调节免疫和抑制球周炎症而发挥作用。硒缺乏时GPx和TrxR的活性降低，从而使自由基、前列腺素和白三烯等的生成增加，H2O2、脂质和磷脂过氧化物的清除减少，进而促进自身免疫性甲状腺疾病和TAO的持续和进展。Khong等[14]研究发现，伴有中重度眼病的GD患者较单纯GD患者血清中硒水平低，且硒水平随Graves’眼病（GO）的严重程度而下降。补硒能够改善GO患者的生活质量，减少轻度TAO的发生，缓解轻度活动性TAO的进展、软组织改变及眼裂增宽等。Marcocci等[15]就硒对GO的影响进行了RCT研究，结果发现硒治疗组较安慰剂对照组患者生活质量表观量表和视力功能量表评分明显提高，生活质量明显改善。补硒组GO恶化率显著低于安慰剂对照组，GO的进展明显减缓，主要表现在GO临床活动评分的降低、眼裂宽度和软组织受累方面的改善，而补硒治疗无明显不良事件发生，因此，硒在减少眼外肌和球周脂肪组织炎症中是有益的。2016年欧洲Graves" 眼病专家组在GO诊治指南中明确指出，补硒能够改善轻度GO患者眼部症状和提高患者的生活质量，并且能够阻止GO的进展，强烈推荐对轻度GO患者补硒治疗，疗程为6个月。

2.5 硒与甲状腺癌

人体血清及甲状腺组织低硒水平可能增加了甲状腺癌的发病风险。在各种甲状腺疾病中，甲状腺癌患者的甲状腺组织中平均硒含量最低[2]。研究发现甲状腺乳头状癌组织中超氧化物歧化酶、GPx及硒含量均低于正常非癌组织。甲状腺癌组织有较强的脂质过氧化反应，且抗氧化清除酶减少，酶自由基防御系统显著受损。其机制可能与GPx在抗氧化和前列腺素的代谢中发挥重要作用，而自由基和前列腺素参与致癌过程等有关。硒除通过硒酶发挥作用外，还具有增加肿瘤抑制蛋白P53的活性和促进细胞凋亡等作用。Rosário[16]等对40例术后拟行131碘治疗的分化型甲状腺癌（DTC）患者进行补充抗氧化物（维生素C、E及硒）对照研究。结果发现131碘治疗后2组患者8-epi-PGF2a浓度均较131碘治疗前升高，但与对照组相比，实验组血浆中8-epi-PGF2a浓度升高不明显。可见补充抗氧化物可减少DTC患者131碘治疗中诱导的氧化应激损伤，可能减少了131碘治疗中的副作用。

3 硒與其他疾病的关系

机体中硒水平与多种心血管疾病、糖尿病、肿瘤及生育等有关。研究表明缺硒增加了柯萨奇病毒心肌炎的易感性，补硒可降低柯萨奇B4病毒的心肌毒性，防治克山病的发生与发展。也有学者发现血清硒浓度增高与血脂异常相关，高血压患病率增加。硒与糖尿病之间的关系尚存在争议，文献报道补硒可增加2型糖尿病的发生风险，但近期有关补硒与胰岛素抵抗关系的RCT研究中发现，补硒组与安慰剂组间血浆脂联素变化没有统计学差异，适量补硒对血浆脂联素浓度没有不利影响[17]。另补硒可降低癌症的发生风险，并可防止或减轻恶性肿瘤放射治疗引起的不良反应。硒在哺乳动物的生育中也发挥重要作用，缺硒可致不育和早产等的发生。此外，硒缺乏与许多其他自身免疫性疾病如类风湿关节炎、哮喘、白癜风和系统性红斑狼疮等相关。

综上所述，硒是维持机体健康必不可少的微量元素，他参与人体多种组织细胞的生理生化及代谢过程，与多种疾病的发生与发展密切相关，其中硒与甲状腺疾病特别是GD、AIT及GO关系的研究较多也较深入，对于甲状腺疾病患者，尤其是缺硒患者或低硒地区居民，可适量补充硒以利于患者的治疗与康复。有关微量元素硒参与甲状腺疾病发生发展的分子生物学机制等尚需更多的基础与临床研究进一步证实。

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本文編辑：李 豆