梅毒与免疫相关因子基因多态性的研究进展

【摘要】梅毒是由梅毒螺旋杆菌（Treponema pallidum，TPLA，TP）感染引起的性传播疾病，主要通过性接触传播，主要侵害皮肤粘膜和神经系统和心血管系统。梅毒的发病机制先目前尚未完全阐明，对于梅毒发病机制的研究目前主要是集中在白细胞免疫，认为梅毒发病与T细胞介导的天然免疫反应密切相关。如天然免疫受体TLR2（Toll样受体2）通过识别梅毒螺旋体脂蛋白及细胞内信号传导，联系梅毒天然免疫和获得性免疫，起到桥梁作用，对调节炎症反应强度和维持免疫平衡具有重要意义。基因多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（Genotype）或等位基因（Allele），其主要以三种形式存在于人类中，分别为：限制性片段长度多态性、DNA重复序列的多态性、单核苷酸基因多态性（SNP）。SNP近年来倍受关注，约占人类DNA序列变异的90%，在医学和遗传学中有重要意义。借鉴其他感染性疾病遗传易感性的研究结果，本文将对对在梅毒免疫发病中重要免疫相关因子基因多态性研究现状作一综述。

【关键词】 梅毒 基因多态性 天然免疫 单核苷酸基因多态性 TLR2

【中图分类号】R589.5 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）05-0690-03

1Toll样受体（TLRS）基因多态性在梅毒中的研究进展

1997年，Medzhitov et al[1]首次在人体内发现与果蝇Toll蛋白同源的蛋白， 命名为TLRs。TLR超家族已有十五个成员被鉴定出来[2]， 目前仅对TLR2 和TLR4 进行了一定深度的研究。TLR2、TLR4 与宿主的免疫功能有着密切联系， 可识别不同的病原分子。研究发现TLR2 和TLR4 均为革兰氏阴性菌LPS的受体， 但TLR4 主要作为革兰氏阴性菌LPS 的特异性受体，TLR2主要识别脂蛋白和肽聚糖。目前关于梅毒与TLR4基因多态性研究尚无相关报到。梅毒螺旋杆菌属于革兰氏-阴性杆菌，能释放出包括脂蛋白在内的细菌大分子，激活TLR2， 其脂膜蛋白被树突细胞、单核细胞膜上的TLR2所识别并与之结合，经过一系列复杂的细胞信号传导，激活天然免疫。同时TLR2的信号通路还能刺激树突细胞的成熟，诱导各种细胞因子、共刺激分子、黏附分子等表达，使得树突细胞具备抗原提呈能力，树突细胞成熟后，即从皮肤移行至周围淋巴结，通过抗原组织相容性复合物的和呈作用刺激淋巴结内特异性T细胞的克隆增殖和细胞因子的释放，并分泌趋化性细胞因子，而后将病原体转移至淋巴结，将抗原提呈给初始T淋巴细胞并使之激活，启动获得性免疫[3]。有研究显示，TLR2在梅毒感染机体免疫识别信号转导过程中起着一定的作用[4、5]。目前研究较多的是TLR2两个SNP位点Arg677Trp和Arg753Gln多态性与感染性疾病的关系，有研究表明TLR2 Arg677Trp多态性在牙周炎患者中呈高检出率[6]。近来的研究显示儿童急性风湿热、过敏性皮炎与TLR2 Arg753Gln可能存在相关性。刘春、齐淑贞等[7]对94例梅毒患者、102例健康对照者Toll样受体2基因单核苷酸多态性研究结果显示TLR2基因Arg753Gln位点单核苷酸多态性与梅毒遗传易感性无相关性。

综上所述，TLR2在梅毒的天然免疫中虽然起着极其重要的作用，但是目前仍没有确切的证据能够显示其基因多态性与梅毒的易感性和发病存在相关性，也可能真正存在相关的多态性位点仍没有发现。

2白介素-4（IL-4）多态性与梅毒相关进展

白细胞介素4（IL-4）是1982年由Howard首次发现的，又名B细胞生长因子，是一种具有多种生物学活性的细胞因子。IL-4主要由活化的TH2细胞及肥大细胞产生。在梅毒免疫反应机制中，IL-4活化静止的B细胞，促进B细胞表面MHC II类抗原表达升高，并增强B细胞的抗原提呈和T淋巴细胞激活能力。IL-4是相应的Th细胞克隆的自分泌生长因子，促进Th0细胞向Th2细胞分化，并可单独维持Th2细胞的增殖，从而调动机体的体液免疫应答，IL-4是调节Th2细胞的重要细胞因子，IL-4分泌水平的变化将影响机体的Th应答模式。

IL-4基因位于染色体5q31—33的多基因区内，该基因区含有大量参与变态反应和慢性炎症的调节性细胞因子基因，而IL-4基因与IL-5、IL-13的编码基因紧密相连，形成细胞因子基因簇，研究证实该基因区与很多慢性免疫疾病相关[8]。目前，大量研究发现，IL-4基因多态性在多种免疫性疾病和感染性疾病中起重要作用[9、10]，但关于IL-4基因多态性与梅毒遗传易感性关系的相关研究较少，刘春等对94例梅毒患者白介素4单核苷酸多态性研究发现：IL-4基因-590C/T位点单核苷酸多态性与梅毒遗传易感性无明显相关性[7]。

3 肿瘤坏死因子一α（TNF—α）多态性与梅毒相关进展

TNF-α由TH1细胞分泌产生，是人体内的一种炎性细胞因子，具有重要免疫调节作用。TNF—a基因5’端为高突变区，存在多个单核苷酸多态性位点，其中目前研究最深入也是最常见的是-238位点和-308位点G/A的双等位基因多态性，其他多态性位点还有-163位点、-376位点等位点也都存在相同的多态性变化[11]。

作为一种主要的TH1细胞因子TNF—α在梅毒免疫应答过程中主要起促进炎症及免疫调节作用。梅毒螺旋体感染人体后，其表面毒力因子刺激树突状细胞（朗格汉斯细胞）、巨噬细胞分泌TNF—a等炎性细胞因子，TNF—a可促进中性粒细胞的趋化作用及吞噬杀伤能力，参与激活T、B淋巴细胞，增强抗原递呈及表达，从而调节机体的体液免疫和细胞免疫反应[12、13]。目前有大量研究结果发现TNF—a 单核苷酸多态性位点-238G/A和-308G/A的基因多态性与多种感染性、免疫性疾病有关，如-308位点基因多态性与麻风杆菌感染、皮肌炎等[14、15]；但直到目前，国内外对梅毒易感性与TNF—a基因-308G/A位点相关性的研究报道很少见。刘春、王千秋等对94例梅毒患者对比102例健康病人的肿瘤坏死因子—α基因-238位点多态性进行了研究分析，结果表明TNF—a基因一238位点G、A单核苷酸多态性与梅毒遗传易感性无明显相关性[16]，实验者考虑到样本较少，将增大样本量后再做分析。

4其他相关因子基因多态性与梅毒相关进展

除上述相关免疫因子基因多态性与梅毒相关性研究外，近年来，红细胞免疫逐渐成为感染性疾病的研究研究热点之一。李世慎、李文竹、蒋霞等对梅毒患者红细胞CR1密度相关基因多态性进行了研究，其结果表明并无差异性，即梅毒患者的红细胞免疫功能低下与红细胞CR1基因发生突变关系不密切[17]。

5 小结

目前梅毒免疫发病机制尚不明确，研究认为，人体在感染梅毒后将发生复杂的细胞免疫和体液免疫。Toll样受体作为天然免疫中的重要识别受体，在感染性疾病的防御中将会有不可替代的作用，其多态性可能影响疾病的发病，病情以及预后，尤其是TLR2在梅毒的免疫发病机制中起到了桥梁的作用，联系了梅毒的天然免疫和获得性免疫，而TNF-α和IL-4分别为Th1型细胞免疫为主和Th2型体液免疫为主介导的重要细胞因子，在梅毒免疫发病机制中有不可或缺的作用。目前针对梅毒的相关免疫因子的多态性研究尚比较少见，所报道的实验结果大多也都表明上述相关因子的基因多态性与梅毒遗传易感性无相关性，有可能跟研究样本量的大小有直接关系，但并不表明其它未研究的免疫因子的基因多态性在梅毒的发病、病情变化、预后以及易感性中没有作用，关于梅毒及相关的免疫因子基因多态性的研究还有待扩展和加深。

参考文献

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