中药新药治疗儿科湿疹类疾病临床研究设计技术要点

[摘要]该文基于国内、外文献及最新研究进展，并结合作者的临床科研实践，对中药新药治疗小儿湿疹类疾病临床研究方案设计过程中的关键问题，从试验目的与试验设计、受试者的选择、治疗方案、试验流程、有效性评价、安全性评价、试验的质量控制和保证等方面，阐述了作者的认识，为中药新药治疗儿科湿疹类疾病的临床研究设计提出了具体的思路，以期为本病的中药新药临床试验设计提供借鉴。

[关键词]中药新药；湿疹；皮炎；临床研究；技术要点

[稿件编号] 20121231001

[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项（2011ZX09302）

[通信作者] *胡思源，教授，主任医师，Tel：（022）27432275，E-mail： Husiyuan1963@sina.com.cn

[作者简介] 钟成梁，博士，主治医师，Tel：（022）27432718，E-mail： Clitripro@sina.com.cn

湿疹类疾病，包括湿疹（eczema）和以湿疹为主要表现的皮肤疾病如特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、接触性皮炎等。湿疹是由多种内外因素引起的一种具有明显渗出倾向的皮肤炎症反应。皮疹呈多样性，慢性期则局限而有浸润和肥厚，瘙痒剧烈，易复发^[1]。湿疹在小儿时期，以婴儿湿疹最为常见，其次是儿童湿疹，其中包括部分特应性皮炎的小儿，常造成患儿及其家长的严重不安和焦虑^[2]。

湿疹为一传统病名，而中医称为湿疮^[3]。湿疹类疾病的治疗药物可分为皮肤局部用药物和全身系统用药物2类。系统用药物，包括止痒的抗组胺类药物、钙剂、维生素C、硫代硫酸钠等，以及对广泛继发感染者应用的抗生素等。局部用药物，主要是皮质类固醇，迄今仍为治疗儿童过敏性皮肤病的主要药物。非激素类软膏，如新型钙调磷酸酶抑制剂，价格昂贵，且存在潜在风险^[4]。因此，积极寻找具有良好疗效的中药制剂具有重要的经济价值和社会效益。

1 适应症定位与试验目的

湿疹类疾病治疗用药的目标适应症，皮肤局部用药物一般针对皮肤局部表现（瘙痒和皮损），常定位在“湿疹”；系统用药物，根据药物的不同作用特点，可定位在“湿疹”或“特应性皮炎”。

无论皮肤局部用药物或系统用药物，试验目的都是评价试验药物对患儿自觉症状（瘙痒）、体征（皮损面积、皮损形态）的有效性，同时评价临床用药的安全性。

湿疹类疾病的病程不规则，具有反复发作的特点，评价药物的远期疗效也有非常重要的临床意义，这方面可能也是中医药作用优势，为此，试验主要目的也可以定位于降低复发率。

2 试验设计

针对湿疹的中药、天然药物，多为局部外用药物，而针对特应性皮炎者多为系统用药物。根据疾病临床特点、药物作用特点和伦理学原则，局部外用药物可选择安慰剂对照或极低剂量（5%）对照。系统用药物，则可选择阳性药或安慰剂对照。在常规基础治疗的前提下，采用加载试验设计^[5]，也是一种选择。若用阳性药对照，在执行双盲时多需要双模拟，因此应科学设计药物的用法用量。对于特应性皮炎，应按年龄段分层设计。

3 诊断标准

出于权威性与前沿性的考量，湿疹的诊断标准推荐采用赵辨主编《临床皮肤病学》第3版^[1]标准。其他同类著作如《中药新药临床研究指导原则》（试行）^[6]、《口腔、皮肤科疾病诊断标准》^[7]等标准，与之基本相同，也可参考。特应性皮炎的诊断，常用标准为Hanifin及Rajka所制定的标准、国内康克非的修改标准，以及Williams制定的最低标准^[7-8]。

4 中医辨证标准

湿疹常见的中医辨证标准有《中药新药临床研究指导原则》^[6]、《中医病证诊断疗效标准》^[9]，建议参照。特应性皮炎，中医称“四弯风”，《中医病证诊断疗效标准》^[9]分为血虚风燥、风湿蕴肤两型。此外，适应证候也可以根据临床经验、药物及其适应症的特点，考虑小儿自身生理特点，依据中医理论自行制定^[10-12]，但应提供科学性、合理性依据，并有临床可操作性。

5 受试者的选择

5.1 纳入标准 适应症：首先，应明确适应症是湿疹还是特应性皮炎。然后，再确定具体分期，如急性、亚急性、慢性湿疹等。中医证候分型也是纳入标准之一。根据发病年龄特点，入选年龄范围，可以是婴儿期、儿童期和青春期，或三者共同入选。从临床可操作性出发，对于局部用药物，一般主要选择儿童期（2～12岁）、亚急性湿疹。

观察的目标皮损区域：对于局部用药物来说，为观察其安全性，往往需要整个皮损涂药，皮损受累面积一般选择为体表面积的5%～10%以内。应将最大皮损列为靶皮损，靶皮损面积及位置，一般确定在直径2～10 cm、位于四肢及躯干部。为避免病情过轻病例纳入，一般设定皮损症状体征积分的下限。对于系统用药物，一般不限定全身皮损受累面积，也无需设靶皮损。

5.2 排除标准 针对局部用药物，建议排除以下几类患者。包括需使用系统给药或用强效糖皮质激素外用治疗的严重湿疹患者；皮损局部合并细菌、病毒或真菌感染者；1个月内接受过糖皮质激素系统治疗、免疫抑制剂及紫外线照射者；2周内使用抗组胺药、局外用糖皮质激素或其他外用有效药物者。如以糖皮质激素外用为对照者，皮损主要分布于面部、皮肤皱褶部位者应排除。无论是系统用药物，还是局部用药物，均要排除与湿疹、特应性皮炎相类似的疾病，如神经性皮炎、银屑病等。对于同属湿疹类疾病，一般要将可自愈的接触性皮炎排除。特别说明的是，以湿疹为适应症者，不宜也无法完全排除特应性皮炎，反之，以特应性皮炎为适应症者，却应排除湿疹患儿。

6 对照药品的选择

根据临床定位与药物的作用特点，可选择安慰剂或阳性药对照。为证实药物的绝对有效性，安慰剂对照是必须的。对于局部用药物，目前许多中、西药临床试验均采用安慰剂对照^[13-15]。如选阳性对照药，应为公认的有效药物，建议选择外用皮质类固醇，婴幼儿适合用中、弱效者，面部和间擦部位皮肤宜用弱效者，如弱效的1%氢化可的松霜、0.025%地塞米松霜，中效的0.1%去炎松霜、0.1%糠酸莫米松霜等^[16]。对于系统用药物，最好选择阳性药对照，最常用的是抗组织胺类药物，如赛庚啶、开瑞坦、氯雷他定、氯苯那敏、刻免胶囊（盐酸曲普利啶）等^[17]。治疗湿疹类疾病的中药制剂，如有效性证据确凿，也可选用。

7 疗程、观察时点与随访

皮肤局部用药物，疗程一般2～4周，中药制剂建议选择3～4周。系统用药物，据资料报告^[17]，疗程设置在2周～6个月，多选择4～8周。观察时点的设计，一般与疗程有关。疗程2～4周，宜每1～2周设一时点；疗程4～8周，宜每2～4周设一时点；疗程数月，应以每4周设一时点。随访，视具体目的而定，多为6个月～1年，观察病情有无反复及次数。

8 有效性评价

8.1 评价指标 湿疹类疾病，无论是局部皮肤用药物还是全身系统用药物，其疗效评价指标均包括瘙痒症状、皮损面积、皮损程度（形态），以及中医证候、实验室检查等，以皮损症状体征为主要观察指标。

对于局部用药物，一般以局限性湿疹患者为观察对象。亚急性湿疹因具备病情不重、皮损渗出少等有利于外用药临床试验的条件，常被认为是最适合的湿疹分度。对于皮损的观察，常将全身最大的局部皮损设为靶皮损，以靶皮损程度和面积的改善作为皮损疗效评价依据。同时，对瘙痒症状、全身皮损总面积等进行单独评价。

对于系统用药物，常以特应性皮炎患儿为受试对象。此病患儿，皮损常局部、全身泛发，因此，一些科研常用的皮损严重度评分法，如湿疹面积及严重度指数评分（eczema area and severity index，EASI）法、AD病情严重程度积分（SCORing of atopic dermatitis，SCORAD）法、AD六区域、六体征评分（six area six sign atopic dermatitis，SASSAD）法、Rajka严重度计分分级法、AD皮损严重度积分（atopic dermatitis severity score，ADS）法等，均适用。建议采用赵辨改良的EASI法、SCORAD法。此外，对于特应性皮炎，还可选择血清IgE、外周血嗜酸性粒细胞、抑制性T淋巴细胞等实验室检查指标。

8.2 病证疗效评定标准 疾病疗效评价，以皮损程度、面积及瘙痒症状为主要评价指标。对于局部用药物，可根据靶皮损程度、面积，结合瘙痒症状进行综合评价，采用《中药新药临床研究指导原则》^[6]标准。对于系统用药物，多采用各种湿疹/AD病情严重程度量表评价。证候疗效与单项证候疗效的评价标准，建议采用《中药新药临床研究指导原则》^[6]标准。

9 主要指标常用测量方法

9.1 瘙痒程度 作为湿疹类疾病的主要临床症状，有些综合评价量表，如Rajka严重度积分分级法、AD病情严重程度积分（SCORAD）法，均有瘙痒的评价内容，可用于瘙痒症状的单独评价。其中，SCORAD中采用的视觉模拟刻度尺法（visual analogue scale，VAS）^[7，17]，也是临床常用的评价方法，常用于系统用药物瘙痒症状的评价。

9.2 皮损面积 常用的评价方法包括中国九分法、中国新九分法、十分法、手掌法。在全身性用药的综合评价方法中，常用中国新九分法；对于局部用药物，如单独评价受累面积，则更适用于手掌法。手掌法即五指并拢，手掌面积即全身面积的1%，此法不论年龄大小与性别均适用。

9.3 靶皮损程度 可分为（急性）湿疹：红斑、糜烂、浸润、丘疹、渗出/结痂^[18]；亚急性湿疹：红斑、丘疹和（或）丘疱疹和（或）水泡、糜烂、鳞屑和（或）结痂、浸润和（或）肥厚^[19]；亚急性、性湿疹：红斑、丘疹、渗出、糜烂、浸润及苔藓化、干燥、角化脱屑^[20]。可分无、轻、中、重^[21]。

9.4 皮损严重度的综合性评价方法 综合评价方法主要用于系统用药物治疗特应性皮炎的评价。其具体评价手段，也可以用于局部用药物症状体征的评价。

湿疹面积及严重度指数评分（EASI）法：1998年由Charil和Hanifin等参照鳞屑病的评分法提出。近年来，在特应性皮炎的新药研究中得到广泛应用。根据不同部位皮损症状严重程度，所占面积的大小再结合成人、儿童各部位面积占全身而积的比例的综合积分。EASI法^[22]更能全面反映湿疹皮炎类疾病急性、亚急性、慢性皮损不同阶段的表现不影响EASI评分原则，改进的EASI评分方法，可用于特应性皮等湿疹类疾病的评分。

AD严重度积分分级法（Rajka）：1989年Rajka等提出了一个积分分级法。目的是使AD严重度数据化，便于客观分析病情变化和评价药物疗效。此方法优点是简便易行，因而被广泛采用。缺点是皮损面积一项不能反映出皮疹的各种形态及所占的确切比例，故在评价皮损严重度方面尚有不足之处。

AD皮损严重度计分（ADS）法：日本学者制定。该方法能较客观地反映以皮损为主的病情严重程度，对治疗效果的评价不易受主观因素影响，重复性好。不足之处是未将瘙痒纳入统计，而且不能反映皮损的具体部位。

AD病情严重程度积分（SCORAD）法：1993年欧洲AD特别工作组制定，适用于评价儿童及成人患者。该法包括皮肤病变范围、严重程度、瘙痒和睡眠影响3个维度，全面评价AD的严重程度，应用较广。

AD六区域、六体征评分（SASSAD）法：1996年由英国皮肤病专家Sowden提出。该法简便有效易行，儿童及成人患者均适用，尤其适用于动态病情观察。不足之处是没有纳入瘙痒情况，对全身体表面积的均匀区分也有偏差。

9.5 儿童皮肤病学生活质量指数（children"s dermatology life quality index，CDLQI）与皮炎家庭影响调查表（DFI） 已有经过考评的中文版^[23]，可作为评价AD患儿及其家长的生活质量使用。CDLQI适用于3～16岁患者。

10 安全性评价

除一般体检项目、血、尿、便常规和肝、肾功能等安全性指标外，还应根据处方特点、临床前毒理试验结果、适应症特点等选择具有针对性的安全性评价指标。应注意观察不良反应或未预料到的毒副作用，并追踪观察。

局部用药物应随时观察局部皮肤刺激症状。由于小儿皮肤薄嫩，体表面积相对较大，故药物经皮吸收量较成人为多，若使用时间过长，面积过大，则较成人更易通过全身吸收产生下丘脑垂体-肾上腺轴的抑制^[24]，即使弱效糖皮质激素长期应用于异位性皮炎也会出现生长阻抑现象^[25]。对于抗组织胺药物，也常有嗜睡、头晕、乏力、口干、室早等不良反应^[17]。试验中应注意观察。

11 合并用药

皮肤局部用药物，一般不主张合并用药治疗。根据实际情况，如瘙痒程度较重，患儿常烦躁、哭闹不休，可适当予镇静药物，但应注意评价合并用药对试验药物疗效和安全性的影响。系统用药物，可采用加载试验设计。此外，应明确规定对有效性和安全性评价有影响的不能应用的药物。

12 试验的质量控制

对于湿疹类疾病，应当重点做好以下几点：一是避免各种刺激因素和做好日常皮肤护理。如穿着棉织品内衣，衣服以洗涤剂清洗后多用清水清洗，饮食清淡，少进食海鲜、牛羊肉及辛辣食品，温度不宜过高；纠正皮肤干燥，使皮肤保持润泽，日常合理沐浴，洗澡不宜过勤，洗澡时勿用力擦拭、使用温和沐浴品，水温不宜过热等。二是采用量表评价者，应对症状体征量表进行研究者的一致性培训，检验合格。三是要求提供按照统一SOP拍摄的治疗前后靶皮损照片。

13 关于儿童特殊的伦理考量

包括我国在内，多国的药事法律、法规为保护作为儿童这一弱势群体的权益，均有特别规定。儿童临床试验中，除一般临床试验应必备的医疗与保护措施外，还应考虑针对不同年龄段儿童的心理和医学支持，并考虑对于受试儿童的隐私保护。研究实施过程中，儿童受试者对于中止某项与研究相关的操作和退出研究的愿望均应受到充分尊重。一般而言，儿童受试者的任何反对与不配合临床研究的行为，均应得到尊重和认真考虑。需要说明的是，从法律意义上讲，儿童参加临床试验，一般只须获得其法定代理人签署的知情同意书，但研究者有责任告知受试儿童全面的研究相关信息并取得其同意。需要签署知情同意的具体年龄，并未明确规定。就临床实践而言，对于10岁以上具有部分民事行为能力的儿童受试者，可以同时签署知情同意书^[27]。

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Key technologies elements of clinical study of traditional Chinese medicine

new drugs on children′s dermatitis and eczema

ZHONG Cheng-liang^1，2，ZHANG Chun¹，HU Si-yuan^1*

（1.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；

2.China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

[Abstract] We assessed and graded the evidence of relevant systematic reviews and randomized controlled trials，combined with our clinical study practice to identify eleven key elements as a focus for the clinical study of traditional Chinese medicine（TCM） new drugs on children′s dermatitis and eczema： the primary purpose and design of the study，the inclusion and exclusion criteria of the study，the treatment，the trail procedure，the effectiveness and safety evaluation，and quality control，etc，as well. In addition，seven recommendations for the design of clinical study of TCM new drugs on children′s dermatitis and eczema were provided.

[Key words] traditional Chinese medicine new drugs； eczema； dermatitis； clinical evaluation； key technologies elements

doi：10.4268/cjcmm20131139

[责任编辑 陈玲]