“首个基因疗法”的真相

最近，一条美国批准“首个基因疗法”的消息吸引了媒体的关注。美国食品药品监督管理局（FDA）发表声明称，瑞士诺华公司的新基因疗法已获得批准，用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者。如果认真调研一下就会发现，美国批准的所谓“首个基因疗法”其实并非首个，此前已批准多个基因疗法。

基因疗法及其多个“首个批准”

基因疗法起源于20世纪50年代，在90年代有了突破性进展。基因疗法是利用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正致病基因的缺陷，从而根治疾病，包括遗传病和一般疾病。对致病基因的纠正既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。因此，基因疗法有多種做法，比如：

基因矫正，即纠正致病基因中的异常碱基，保留正常部分。

基因置换，即正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA完全恢复正常状态。

盖尔辛格去世后不久，另有20名儿童参与了一项针对X-连锁重度复合免疫缺陷（SCID-X1）的基因疗法，其中5例受试者患上了白血病，1例因此死亡。原因在于，基因传递工具是逆转录病毒，后者能直接将治疗基因插入宿主细胞的DNA。但是，这些治疗基因在进入患者的基因组后，在具体整合位置时具有一定的随意性，有时会插入原癌基因，后者在某些情况下能引发癌症，所以有5例受试者患了白血病。此后，FDA暂停批准所有基因疗法试验，该疗法陷入低谷。如果说教训让人获得经验和知识的话，那么盖尔辛格等人也应该算是基因疗法的一个里程碑。

基因疗法再次上路

经过几年的沉寂，FDA权衡基因疗法的利弊得失后，认为基因治疗的临床试验利远大于弊，因此，在2003年4月重新允许基因疗法临床试验。2006年，基因疗法获得突破性进展。美国癌症研究所（NCI）对17名患有重症皮肤癌——黑色素瘤的病人实施基因疗法，同样是提取病人的T细胞，进行基因改造，再输回病人体内，以定向攻击黑色素瘤。结果有两名患者的肿瘤消失。尽管治愈率只有11.7%（17名病人中15人最终死亡），但还是被视为基因疗法治疗肿瘤的一个里程碑。

现在，诺华公司的基因疗法临床试验不仅人数较多，而且对大部分人都有效，这相比于过去的基因疗法有了更为显著的进步。不过，需要冷静看待的是，诺华公司的基因疗法或许会有反复，正如2014年4月，FDA批准Celladon医药公司实施心衰基因疗法MYDICAR，仅一年之后，该公司便宣布MYDICAR在二期临床研究中彻底失败，由此导致公司股价暴跌，市值蒸发逾80%之多。

基因疗法尽管充满希望，但也伴随巨大风险。未来，基因疗法需要在三个方面进行改善和探索，才有可能获得更大成功，并进入常规治疗。

首先是解决基因载体的局限性。基因疗法上述种种致人死亡的悲剧在于依赖病毒导入治疗性基因，为避免这样的副作用，需要对已有载体进行优化改造，使其更为安全，同时需要开发更加多样化的病毒和非病毒载体，而且需要解决治疗基因的可持续性和可调控性表达，并且防止基因输送时的错误和治疗时的脱靶。

其次，基因疗法要应对疾病的多样性和复杂性。目前被FDA等医疗管理机构批准的基因疗法大多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。例如，目前在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症的基因疗法都属于这一类。而且，现有的基因疗法正如诺华公司治疗白血病的基因疗法一样，也是效果有限。已经批准的针对黑色素瘤的基因疗法只对16%的患者有作用。对于多基因疾病，如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况更为复杂，是否能设计出有针对性的基因治疗方案和选择适合的基因载体，都还是一个未知数。

最后，基因疗法也要针对患者进行个性化治疗，这是当前精准医疗时代所有治疗方法都必须遵循的一个原则。个性化治疗是指尽管患者患同一疾病，但不同患者的病情、患病程度、组织器官损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力可能千差万别。例如，上述盖尔辛格死于对腺病毒的免疫反应，但其他的参与者没有发生。

显然，这不仅是基因疗法，也是其他疗法一个更难解决的问题，因为个体性很难事先通过动物模拟试验来获得认知，需要具体的临床实践来探索，这就可能造成更多的因个体差异而产生的副作用和失败，也意味着基因疗法充满不确定性。尽管如此，人类的探索还将繼续。一方面是不会轻言失败，另一方面也不会轻言胜利或忽略困难，这才是对待基因疗法的正确态度。

【责任编辑】庞 云