海藻酸钠及其衍生物在生物医药中的应用进展

中图分类号 R944文献标志码 A文章编号 1001-0408（2019）23-3307-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.25

摘 要 目的：总结海藻酸钠及其衍生物在生物医药中的应用进展，为其临床应用与开发提供参考。方法：以“海藻酸钠”“衍生物”“组织工程”“介入治疗”“缓释”“靶向”“載体”“Alginate”“Derivative”“Tissue engineering”“Intervention”“Control release”“Target”“Delivery”等为关键词，组合查询1990年1月-2019年4月在中国知网、维普网、ScienceDirect、PubMed等数据库中的相关文献，归纳海藻酸钠衍生物的种类，并从药物递送、创面修复、组织工程、介入治疗等4个方面总结海藻酸钠及其衍生物在生物医药中的应用进展。结果与结论：共检索到相关文献13 387篇，其中有效文献63篇。海藻酸钠衍生物包括基团衍生物（乙酰化衍生物、磷酸化衍生物、硫酸化衍生物）和接枝共聚物。在药物递送方面，海藻酸钠及其衍生物可作为缓控释药物载体、生物大分子载体、靶向给药载体递送药物;在创面修复方面，海藻酸钠及其衍生物可被开发为各类医用敷料，达到止血、抗菌、促进创面愈合等效果;在组织工程方面，海藻酸钠及其衍生物可作为细胞微囊化载体或支架材料，为细胞提供生长支撑的同时还可递送生物活性分子，在软骨、硬骨、皮肤组织修复方面应用广泛;在介入治疗方面，海藻酸钠及其衍生物可将血管栓塞介入治疗和靶向药物治疗相结合，实现药物局部富集，增强疗效。临床上海藻酸钠通常被制成水凝胶进行应用，但存在机械强度差、对疏水性分子负载量低、降解不易控制等缺点，通过乙酰化、磷酸化、硫酸化等形成相应的衍生物可扩大其应用范围，但海藻酸钠及其衍生物的应用仍然存在一些问题，如其力学性能和生物相容性还有待提高、产生的细胞毒性仍需降低，因此，在后续研究中还需深入挖掘海藻酸钠及其衍生物的应用潜能和安全性，为其临床应用提供依据。

关键词 海藻酸钠;衍生物;载体;药物递送;创面修复;组织工程;介入治疗

海藻酸钠是一种天然多糖，是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，主要由β-D-甘露糖醛酸（M单元）与α-L-古洛糖醛酸（G单元）2种单元结构组成，并依靠β-1，4-糖苷键连接形成不同比例的GM、MM和GG片段从而组成共聚物[1]。海藻酸钠可吸水膨胀形成水凝胶，孔径约为5 nm，大多数药物和蛋白质都可从凝胶中扩散释放，粒径较大的DNA分子、抗体等可通过凝胶降解释放;海藻酸钠形成水凝胶后机械性能变差，其机械强度和压缩模量随着G单元比例以及G单元长度的增加而增加[2]。M单元含量高的海藻酸钠被认为会引发免疫反应，但有研究表明[3]，天然海藻酸钠中的污染物更有可能引起免疫反应。为保障海藻酸钠的安全性，可通过细菌合成更高纯度并且具有明确单体组成的海藻酸钠[4]。

海藻酸钠是阴离子聚合物，可与阳离子形成离子键，如可与Ca2+、Ba2+、Sr2+、Fe2+等形成离子交联凝胶，其中Ca2+的安全性高，且价格低廉，因此CaCl2是最常用的离子交联剂[5];另外，Ba2+也常与海藻酸钠制备的水凝胶，其强度高于Ca2+[6]。

海藻酸钠在人体内性质稳定，类似于人体细胞外基质，具有较好的生物相容性[7-8]，可降解为无毒且不参与机体代谢的多糖[9]，产量丰富、廉价易得。临床应用中，常根据给药方式、给药目的等对海藻酸钠进行改性或衍生化，使其应用更广。基于此，为了更加深入地了解海藻酸及其衍生物的应用前景，以及为其后续开发与临床应用提供参考依据，笔者以“海藻酸钠”“衍生物”“组织工程”“介入治疗”“再生医学”“缓释”“靶向”“载体”“Alginate”“Derivative”“Tissue engineering”“Intervention”“Control release”“Target”“Delivery”等为关键词，组合查询1990年1月-2019年4月在中国知网、维普网、ScienceDirect、PubMed等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献13 387篇，其中有效文献63篇。现就文献查询结果归纳海藻酸钠衍生物的种类，并从药物递送、创面修复、组织工程、介入治疗等4个方面总结海藻酸钠及其衍生物在生物医药中的应用进展，以期为海藻酸钠的开发与临床应用提供参考。

1 海藻酸钠衍生物

1.1 基团衍生物

海藻酸钠的基团衍生物可分为乙酰化衍生物、磷酸化衍生物、硫酸化衍生物和氧化衍生物等。

1.1.1 乙酰化衍生物 部分和完全乙酰化的海藻酸钠被用作探究藻酸盐离子交联凝胶螯合结构的工具，相关研究证明，Ca2+可协同2个羧基以及同一多糖单位上的2个羟基螯合形成离子交联凝胶[10]。闫焕新[11]通过建立缺碘小鼠模型，研究了以乙酰化海藻酸钠-碘复合物为补碘剂制备的碘盐的补碘效果，结果表明，乙酰化海藻酸钠-碘复合物补碘效果优于无机补碘剂KI和KIO3。

1.1.2 磷酸化衍生物 有关海藻酸盐磷酸化衍生物的研究目前正处于起步阶段。Coleman RJ等[12]在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中制备海藻酸钠悬浮液，采用尿素/磷酸试剂与其进行非均相反应得到磷酸化的藻酸盐（PAlg），以评价其诱导骨骼中羟基磷灰石（HAP）成核和生长的能力。磷酸可使PAlg的分子量降低至原藻酸盐的1/4，导致PAlg无法与Ca2+交联，将未反应的海藻酸钠与PAlg混合后再与Ca2+交联后，得到的共混物凝胶与Ca2+交联更稳定，说明磷酸盐离子参与了链间交联，导致磷酸化藻酸盐诱导HAP生成的能力降低。但存在于凝胶内部、尚未与Ca2+发生交联的磷酸基团仍具备诱导能力，PAlg诱导HAP生成能力仍需进一步研究。