MDSC的免疫调节机制及其在免疫治疗中的作用

【摘要】 肿瘤微环境由通过癌细胞和周围基质细胞之间复杂的相互作用产生的免疫抑制性网络组成。这种环境的一个关键组成部分是髓源性抑制细胞（MDSC），代表未成熟骨髓细胞的异质群体，在分化的不同阶段停滞，并响应各种肿瘤因子而扩增。此外，这些细胞获得抑制表型，表达抗炎细胞因子和活性氧和氮物质，并抑制T细胞免疫应答。MDSC在调节免疫效应细胞和恶性细胞之间的相互作用中发挥不同的作用，其数量增加与肿瘤发生进展，不良预后和免疫治疗策略有效性降低相关。了解MDSC的免疫调节功能及机制有助于探求有效的免疫治疗策略。

【关键词】 髓源抑制性细胞； 肿瘤； 免疫调节； 免疫治疗

【Abstract】 Tumor microenvironment is composed of immunosuppressive networks produced by complex interactions between cancer cells and surrounding stromal cells.A key component of the environment is myeloid-derived suppressor cells（MDSCs），heterogeneous populations representing immature bone marrow cells，stagnating at different stages of differentiation，and amplifying in response to various tumor factors.In addition，these cells obtained inhibition of phenotype，expressed anti-inflammatory cytokines，reactive oxygen species and nitrogen substances，and inhibited the T cell immune response.MDSC plays a different role in regulating the interaction between immune effector cells and malignant cells，and the expansion of MDSCs is associated with tumor progression， poor prognosis and reduced efficacy of immunotherapy strategies.Understanding the immune function and mechanism of MDSC can help to explore effective immunotherapy strategies.

【Key words】 Myeloid-derived suppressor cells； Tumor； Immunomodulation； Immunotherapy

First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.040

1 MDSC的生物学功能及表型特征

髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）作为专业术语在2007年第一次被用于描述癌症患者体内富含的骨髓来源的非淋巴细胞免疫抑制细胞群体。而现在了解到它们是由一群形态、表型和功能多样性，但同样具有强免疫抑制性的髓源细胞亚群。该群细胞来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞（IMC），正常情况下，该群细胞可以分化为树突细胞、巨噬细胞和/或粒细胞。然而，在诸如炎症、感染或肿瘤生长的病理状态中，其分化受阻，导致未成熟骨髓细胞在生物体中积累，MDSC数量减少可以显著提高肿瘤患者和荷瘤小鼠的免疫应答[1]。MDSC亚群在不同癌症类型中的临床重要性不同，并且它们的免疫抑制能力和功能机制的差异还取决于不同的具体疾病状态。

小鼠MDSC的分类最初是基于细胞CD11b和Gr-1的表面表达，其亚群目前被进一步分为两组，形态和表型上分别类似单核细胞或粒细胞。粒细胞系MDSCs（G-MDSCs）表型为CD11b+Ly6G-Ly6Chigh，而单核细胞系MDSCs（M-MDSCs）的表型为CD11b+Ly6G+Ly6Clow。在人类，由于缺乏特异性标记，在不同的研究中MDSC往往被定义为不同的特定标记组合。通常，MDSC可以定义为CD33+CD11b+HLA-DR-/low细胞，其可以进一步细分为G-MDSC或M-MDSC，分别为CD15或CD14的共表达，即为粒细胞系（CD15+或CD66b+细胞显示多形核形态）和单核细胞系（CD14+细胞显示单核形态）子集[2]。

MDSC需要不同的信号来扩增、激活和迁移。这些因素负责驱动MDSC的扩增，触发支持骨髓增殖的信号通路，并阻断它们的分化成熟。这些信号包括各种细胞外因子如脂多糖（LPS），巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），干细胞因子（SCF），白细胞介素（IL）-6，干扰素（IFN）-γ，IL-1b，补体C5a，血管内皮生长因子（VEGF），热休克蛋白Hsp72和前列腺素E（PGE）-2可诱导其分化。相反，IL-4和全反式视黄酸可抑制其分化。对于细胞内信号，信号传感器和转录激活因子（STAT）家族成员和环氧酶-2促进其功能，而干扰素调节因子-8下调其活性。MDSC的免疫抑制功能通过各种效应物介导分子，主要是细胞代谢相关分子如一氧化氮，精氨酸酶，活性氧类（ROS），转化生长因子（TGF）-β，IL-10，吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO），血红素加氧酶（HO）-1，一氧化碳和PGE-2[3]。